I primi insediamenti umani nella zona di Vignanello risalgono alla Preistoria. In epoca etrusco - falisca l'attuale quartiere del Molesino fu sede di un attivo centro urbano, che aveva la sua necropoli nella vicina Valle della Cupa. Il centro storico, posto su un banco di tufo, ha un tessuto edilizio compatto e protetto su tre lati da valloni e nel quarto dal castello. Secondo alcuni, l'attuale nucleo urbano nacque ad opera dei romani che qui trovarono rifugio dalla ferocia dei Visigoti nel 410, secondo altri sorse nel 412 e si chiamò Giulianello, da Giulia, la figlia del re del Ponto relegato in questa plaga del Cimino.
Con il passare del tempo il nome mutò da Ignanello a Vilianello e da questi a Vignanello, se non proprio per una vite nata al centro della piazza, come vuole la tradizione popolare, sicuramente per i numerosi vigneti già allora esistenti. Nell'800 il paese, dopo la sconfitta dei Longobardi, entrò a far parte del Sacro Romano Impero di Carlo Magno fino all'819; passò quindi ad essere amministrato dai monaci benedettini, che vi costruirono un convento fortezza più volte trasformato. Nel 1169 Federico Barbarossa lo tolse allo Stato Pontificio donandolo a Viterbo; successivamente i consoli di questa città infeudarono Vignanello alla famiglia Ildibrandina, che lo governò per mezzo degli Orsini. Nel 1280 Viterbo e la famiglia dei potenti Prefetti Di Vico lo tolsero agli Orsini, con i cui discendenti lo disputarono per tutto il secolo XIV e la prima metà del XV.
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