I corticosteroidi sono impiegati in pneumologia nella terapia acuta e
cronica dell'asma, delle broncopneumopatie ostruttive in generale e anche in
quadri ostruttivi come le fibrosi polmonari.
La terapia steroidea è considerata a tutt'oggi la terapia antiinfiammatoria più
efficace nel trattamento dell'asma, portando alla risoluzione o alla
stabilizzazione delle forme meno severe, soprattutto quando associata con i
beta-2-stimolanti. La via parenterale è utilizzata nelle forme acute o nelle
riacutizzazioni, dove si rivela vantaggiosa se usata per cicli brevi.
La terapia orale, utile nel trattamento delle forme croniche, deve essere
attuata con precauzione nell'anziano, spesso già affetto da osteoporosi,
diabete, cataratta, ipertensione arteriosa, miopatie, disfunzioni sessuali.
La corteccia surrenalica elabora due categorie di steroidi: i glucocorticoidi (idrocortisone
e cortisone) e i mineralcorticoidi (aldosterone e desossicorticosterone). Il
tasso giornaliero di secrezione dei corticosteroidi e i loro livelli nel plasma
sono riassunti appresso:
STEROIDE e livelli nel plasma
cortisolo 5-20 µg
corticosterone 1 µg
aldosterone 3-15 µg
deidroepiandrosterone 65 µg
Le attività dei corticosteroidi sono molteplici, dagli effetti metabolici a
quelli sul sangue, sul cuore, sugli altri organi endocrini. I corticosteroidi
sono molecole a 21 atomi di carbonio, strutturalmente simili al progesterone e
si differenziano tra loro per minime modifiche nella struttura, un gruppo -OH
legato a C-21. Con queste caratteristiche e senza sostituzione al C-11 è
presente attività mineralcorticoide, con un gruppo -OH al C11 si osserva
attività glucocorticoide. Le differenze strutturali modificano ovviamente
potenza, durata d'azione, azione corticoide in misura significativa.
Nella tabella a seguire sono schematizzate alcune proprietà, tenendo presente
che gli steroidi che portano un gruppo 1 -chetonico, come il cortisone e il
prednisone, devono essere convertiti in una molecola 11 -idrossilica per poter
esercitare la loro attività (cortisolo o idrocortisone e prednisolone): le
emivite sono quindi riferite ai composti iniziali.
Steroide
Attività antinfiammatoria
Emivita plasmatica in ore
Emivita biologica in ore
Ritenzione di sodio ( edema)
Azione breve:
idrocortisone
cortisone
Azione intermedia
Prednisone
Prednisolone
Triamcinolone
Metilprednisolone
Azione lunga
Betametasone
desametasone
inserimento di un doppio legame tra C1 e C-2 (ciò trasforma il cortisolo in
prednisolone e il cortisone in prednisone);
aggiunta di un gruppo 6-metile al prednisolone da cui origina metilprednisolone;
aggiunta di fluoro al C-9 del cortisolo per dare fluorocortisone (ciò aumenta
l'affinità per i recettori gluco- e mineralcorticoidì);
aggiunta di -OH al C-16 del fluorocortisone per dare triamncinolone, di -CH3 in
posizione beta al C-16 per dare betametasone;
aggiunta di –F al C-alfa del triamciclolone per dare fluocinolone
aggiunta di C1-al betametasone per dare beclometasone
FARMACOLOCIA DEI CORTICOSTEROIDI IN PNEUMOLOGIA
I corticosteroidi sono sostanze lipofiliche che vengono ben assorbite e sono
clinicamente efficaci quando siano somministrati per via orale, parenterale o
topica. Oltre il 90% del cortisolo circolante e dei suoi analoghi sintetici è
legato alle proteine plasmatiche.
Vengono metabolizzati per la massima parte nel fegato prima di essere eliminati.
E’ pertanto evidente che epatopatie o farmaci o xenobiotici che alterano la
funzionalità epatica possono determinare variazioni farmacocinetiche.
L'eliminazione prevalente avviene attraverso le urine, dove si trovano sotto
forma di glucuronidi, solfati o composti non coniugati.
Corticosteroidi inalatori
I corticosteroidi inalatori, che vengono metabolizzati rapidamente, hanno reso
possibile un adeguato controllo dell'asma con un basso rischio di effetti
collaterali rispetto ai corticosteroidi sistemici.
stato osservato che nei pazienti con asma severa che facevano uso di
corticosteroidi orali, l'introduzione di composti per via inalatoria ha
determinato una significativa diminuzione dei corticosteroidi orali.
La via inalatoria può comportare il rischio di candidosi orofaringea, tosse e
disfonia.-Un ritmo inspiratorio lento, gargarismi e l'uso di spaziatori nei
dosatori spray o l'utilizzo del dispositivo «jet» riducono però di molto tale
rischio.
Fra i corticosteroidi inalatori disponibili in Italia quello maggiormente usato,
per efficacia e tollerabilità, è il beclometasone. Altri corticosteroidi sono la
flunisolide e, più recentemente, la budesonide e il fluticasone, che tuttavia
non sembrano apportare sostanziali vantaggi fispetto al beclometasone.
BECLOMETASONE
I composti in commercio trovano indicazione sia nel trattamento dell'asma
bronchiale e nella broncopatia ostruttiva con componente asmatica, sia nelle
affezioni infiammatorie e allergiche delle cavità nasali e del tratto
rinofaringeo.
Farmacocinetica
Assorbimento. Dopo inalazione nasale, viene assorbito principalmente attraverso
la mucosa nasale con minimo assorbimento sistemico. Dopo inalazione orale, viene
assorbito rapidamente dal polmone e dal tratto gastroenterico.
Distribuzione. Non è nota la distribuzione quando assunto per via intranasale.
Non esistono evidenze di accumulo nei tessuti né di beclometasone né di suoi
metaboliti: dal 10 al 25% (che sale al 7% quando si utilizza il dispositivo
«jet») di una singola dose inalata viene depositato nel tratto respiratorio, la
restante parte si ritrova nel cavo orale o in orofaringe. Della quota assorbita,
l'87% si lega con le proteine plasmatiche.
Metabolismo. Il beclometasone viene rapidamente metabolizzato dal fegato dando
luogo a beclometasone monopropionato e a beclometasone alcol, che possiedono una
bassissima attività glucocorticoide rispetto al composto originario. La quota
inalata è parzialmente metabolizzata, dopo l'assorbimento attraverso la
circolazione sistemica.
Eliminazione. La frazione di beclometasone assorbita in circolo, e metabolizzata
per via epatica, viene escreta in forma di metaboliti inattivi sia con le feci,
per via biliare, sia con le urine.
Controindicazioni e precauzioni
Tubercolosi polmonare attiva o quiescente, Herper simplex e ipersensbilitá
individuale ai cortisonici. Il beclometasone non è efficace nelle crisi d'asma
in atto.
E’ necessario usare il beclometasone in pazienti che non facciano uso
contemporaneo di corticosteroidi per via sistemica, poiché tale prassi può
aumentare il rischio di soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisario. Bisogna
fare attenzione a sostituire una preparazione per via sistemica con un'altra
somministrata per via inalatoria, poiché ciò può comportare una ricomparsa dei
sintomi.
Il beclometasone è da usarsi con cautela in pazienti con tubercolosi,
ulcerazioni nasali, esiti di traumi o interventi chirurgici al naso o al cavo
orale.
L'opportunità di somministrare il farmaco deve essere attentamente valutata in
caso di concomitante infezione batterica, virale o fungina poiché vi può essere
decremento nella risposta immunitaria.
E’ infine da raccomandare un uso non discontinuo del farmaco, poiché esso
produce effetti ottimali dopo circa due settimane.
Effetti collaterali
Non è stato riferito alcun grave effetto collaterale in seguito all'uso del
prodotto alle dosi consigliate.
Occasionalmente possono comparire nel cavo orofaringeo infezioni localizzate di
tipo fungino (candidosi) che di norma regrediscono rapidamente dopo terapia
locale con antimicotici senza sospendere il trattamento. Pochi pazienti si sono
lamentati di raucedine e bocca arida. Effetti collaterali sistemici sono
oltremodo improbabili alle dosi consigliate; i pazienti vanno comunque tenuti
sotto stretto controllo nel corso di trattamenti prolungati, al fine di
accertare tempestivamente l'eventuale comparsa di manifestazioni sistemiche
(osteoporosi, ulcera peptica, segni di insufficienza corticosurrenale
secondaria, quali ipotensione e perdita di peso).
Reazione avversa di particolare gravità può essere l'insufficienza surrenalica,
possibile in pazienti asmatici che passano dal trattamento per via sistemica a
quello per via inalatoria.
Uso e somministrazione
La dose raccomandata è di circa 1000 µg per aerosol al giorno, suddivisi in 2-4
volte, che, in caso di necessità, si può aumentare fino a 1500-2000 µg/die in -4
volte.
Preparazioni commerciali -
Sottoforma di beclometasone dipropionato Becotide 10 mg aerosol dosato, Becotide
forte 50 mg aerosol dosato, Becotide nasale 10 mg aerosol dosato; *
Bronco-Turbinal 10 mg aerosol dosato; Clenil A fiac monodose aerosol 0.04%,
Clenil forte spray 15.5 g aerosol dosato, Clenil Forte Jet 15.5 g aerosol
dosato, Clenil spray 1 g aerosol dosato, Clenil
Jet 1 g aerosol dosato * Inalone-A 0.02% gtt aer Inalone-O 0.01 g aerosol
dosato, Inalone-R 0.01 g spray rino; * Rino-Clenil 0.01 g aerosol dosato rino;
*Turbinal 0.01 g aerosol dosato.
In combinazione con salbutamolo (sottoforma di solfato): * Clenil Compositum A
(0.040 g + 0.0964 g) flac monodose per aerosol, Clenil Compositum Jet (0.010 g +
0.020 g) aerosol dosato, Clenil Compositum spray (0.010 g + 0.020 g) aerosol
dosato; * Ventolin Flogo (0.010 g + 0.015 g).
Con altre indicazioni sono disponibili:
In combinazione con clorfenamina: * Fluororinil aerosol f 1 mL, nebulizzatore
nasale 10 mL.
In combinazione con fenilefrina: * Rinojet Valeas aerosol dosato endo
FLUNISOLIDE
I composti in commercio trovano indicazione nel controllo dell'evoluzione della
malattia asmatica e nelle condizioni di broncostenosi.
Farrnacocinetica
Assorbimento Circa il 50% della dose inalata è assorbito attraverso la via
sistemica. Il picco plasmatico si rileva dopo 10-30 minuti. Dopo inalazione
orale, circa il 70% della dose è assorbito dal polmone e dal tratto
gastroenterico. Solo il 20% circa della dose di farmaco inalato per bocca
raggiunge la circolazione sistemica non metabolizzato a causa dell'importante
biotrasformazione epatica. L'azione del farmaco viene generalmente ottenuta
entro qualche giorno, ma in alcuni pazienti occorrono anche 4 settimane.
Distribuzione. Non è sufficientemente ben descritta la distribuzione che avviene
attraverso la via di somministrazione intranasale. In seguito a inalazione
orale, invece, è noto come la flunisolide si distribuisca nel polmone per circa
il 10-25%, mentre la restante parte si deposita in bocca e viene successivamente
inghiottita. Non esistono evidenze che la flunisolide o suoi metaboliti si
accumulino in alcun tessuto. La dose assorbita si lega con le proteine
plasmatiche per circa il 50%.
Metabolismo. Una volta inghiottito, il farmaco arriva rapidamente a una
biotrasformazione attraverso il fegato e il tratto gastroenterico, dando luogo a
vari metaboliti, uno dei quali, 6-beta-idrossi, possiede proprietà
glucocorticoidi. La fiunisolide e il suo metabolita attivo possono essere
parzialmente, coniugati nel fegato (glicuronati o solfati) dando luogo a
metaboliti inattivi.
Eliminazione. I metaboliti della flunisolide sono escreti in parti
approssimativamente uguali nelle feci e nelle urine. L'emivita biologica è di
circa -2 ore
Controindicazioni e precauzioni
La flunisolide non deve essere somministrata in pazienti con un acuto stato
d'asma, poiché essa può peggiorarne gli attacchi, né in pazienti con
ipersensibilità accertata ai componenti della preparazione in commercio.
Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi o infezioni
respiratorie causate da virus, miceti, batteri sia perché esso può mascherarne i
sintomi, sia per l'azione immunosoppressiva.
La flunisolide deve essere usata con cautela in pazienti cui viene somminìstrato
un corticosteroide per via sistemica, poiché ciò può aumentare il rischio di
soppressione dell'asse ipotalamo-ipofiso-surrenalico.
Il farmaco deve essere usato con attenzione in pazienti con ulcere della mucosa
nasale, con esiti di interventi chirurgici o traumi al naso o alla bocca.
La cautela è d'obbligo nel caso sì voglia sostituire la somministrazione per via
inalatoria con la somministrazione per via orale, poiché ciò può comportare un
aggravamento dei sintomi.
Effetti collaterali
I più comuni effetti collaterali, peraltro lievi, sono a carico del naso e della
bocca, sotto forma di irritazione, bruciore, sensazione di fitte o punture.
Non frequenti cefalea, ansia, irrequietezza. Ancor più infrequenti nausea,
vomito, secchezza delle fauci, lacrimazione, rash, vampate, epistassi, muco
sanguinolento, soppressione di risposta immunitarlo.
Uso e somministrazione
La dose iniziale raccomandata è di 500 µg 2-3 volte al giorno, fino a 2 mg/die
nei casi di asma severa.
Dopo circa 15 minuti dall'assunzione di flunisolide può rendersi necessario, per
alcuni selezionati pazienti, anche la somministrazione di un broncodilatatore.
E’ necessario raccomandare al paziente di tenere pulito e disostruito il foro
dell'inalatore, che talvolta, soprattutto nel paziente anziano, deve essere
dotato di apposito spaziatore.
E' anche opportuno accertarsi frequentemente che non coesistano segni di
infezione alle mucose della cavità orale, soprattutto di origine micotica.
E’ da tenere presente che la flunisolide non è indicata nelle esacerbazioni
acute di riniti stagionali, né in quelle di asma, ma trova indicazione principe
come antiinfiammatorio stimolante la sintesi di enzimi deputati al decremento
della risposta infiammatoria attraverso una stabilizzazione dei leucociti
lisosomiali. La flunisolide è in grado di sopprimere la risposta immunitaria, di
stimolare il midollo osseo, di influenzare il metabolismo di proteine , lipidi,
carboidrati.
La potenza antiinfiammatoria e vasocostrittrice della flunisolide somministrata
topicamente per via inalatoria risulta essere 100 volte maggiore rispetto
all'idrocortisone e circa uguale, allo stesso peso di triamcinolone. Il suo
metabolta attivo, 6-beta-idrossifiunisolide, possiede 3 volte più attività
dell'idrocortisone.
Preparazioni commerciali
• Gibiflu 0.025% spray nasale; * Lunibron-A 0.1% soluzione aerosol:
• Lunis spray nasale 5 mg spray nasale; * Syntaris 0.025% spray nasale.
Syntaris bronchiale 0.42 g soluzione aerosol; * Nisolid Adulti flac monodose
aerosol 0.1 %, Nisolid Bambini flac monodose aerosol 0.05%.
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