L’obiettivo primario che un medico si propone nel trattamento del paziente iperteso è quello di ottenere la massima riduzione del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare a lungo termine. Questo obiettivo richiede il trattamento di tutti i fattori di rischio identificabili e reversibili, che comprendono:

il fumo,

il controllo della dislipidemia che è alla base dell'aterosclerosi

l’obesità addominale

il diabete,

un trattamento appropriato delle condizioni cliniche associate

il trattamento degli elevati valori pressori.





PRINCIPALI VARIABILI NELLA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO

Fattori di rischio

· Pressione sistolica e diastolica

· Pressione differenziale (anziani)

· Età (M >55 anni; F >65 anni)

· Abitudine al fumo

· Dislipidemia

· C-Tot>5.0 mmol/l (190 mg/dl) o:

· C-LDL>3.0 mmol/l (115 mg/dl) o:

· C-HDL: M <1.0 mmol/l (40mg/dl), F <1.2 mmol/l (46 mg/dl) o:

· TG > 1.7 mmol/l (150 mg/dl)

· Glicemia a digiuno: 5.6-6.9 mmol/l (102/125 mg/dl)

· Glicemia da carico alterata

· Obesità addominale [circonferenza addominale M >102 cm, F >88 cm]

· Familiarità per malattie CV precoci (M età <55 anni; F età <65 anni)

Diabete mellito

· Glicemia a digiuno ≥7.0 mmol/l (126 mg/dl) (ripetute valutazioni) o:

· Glicemia post-prandiale > 11.0 mmol/l (198 mg/dl)

Danno d’organo subclinico

· Evidenza elettrocardiografica di IVS (Sokolow-Lyon>38 mm; Cornell>2440 mm*msec) o:

· Evidenza ecocardiografica di IVS (IMVS M ≥125 g/m2, F ≥110 g/m2)

· Ispessimento della parete carotidea (IMI>0.9 mm) o placche ateromasiche

· Velocità dell’onda di polso carotidea-femorale >12 m/sec

· Indice pressorio arti inferiori / arti superiori <0.9

· Lieve incremento della creatinina plasmatica:

· M 115-133 μmol/l (1.3-1.5 mg/dl); F 107-124 μmol/l (1.2-1.4 mg/dl)

· Riduzione del filtrato glomerulare (formula MDRD) (<60 ml/min/1.73m2) o

· della clearance della creatinina (formula Cockroft Gault) (<60 ml/min)

· Microalbuminuria 30-300 mg/24h o rapporto albumina-creatinina [mg/g di creatinina]: M ≥22, F ≥31

Malattie CV o renali conclamate

· Malattie cerebrovascolari: ictus ischemico, emorragia cerebrale, attacco ischemico transitorio (TIA)

· Malattie cardiache: infarto miocardio, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco

· Malattie renali: nefropatia diabetica, insufficienza renale (creatininemia M >133, F >124 mmol/l),

· proteinuria >300 mg/24h

· Vasculopatia periferica

· Retinopatia avanzata: emorragie o essudati, papilledema

La presenza di almeno tre dei seguenti fattori di rischio: obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, pressione arteriosa superiore a 130/86 mmHg, bassi livelli di colesterolo HDL, elevati livelli di trigliceridi, fa porre diagnosi di sindrome metabolica. M: maschio; F: femmina; CV: cardiovascolare; IVS: ipertrofia ventricolare sinistra; PA: pressione arteriosa; TG: trigliceridi; CTot: colesterolemia totale; C-LDL: colesterolo LDL; C-HDL: colesterolo HDL; IMI: ispessimento medio intimale.
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È raccomandabile che in tutti i pazienti ipertesi la pressione arteriosa sia ridotta a valori inferiori a 140/90 mmHg e che valori più bassi possano essere un obiettivo terapeutico da perseguire, se tollerati dal paziente. Il trattamento antipertensivo dovrebbe essere più aggressivo nel paziente diabetico al fine di ridurre la pressione arteriosa a valori inferiori ai 130/80 mmHg.

Simili obiettivi pressori dovrebbero essere perseguiti anche nei pazienti con storia di eventi cerebrovascolari e almeno considerati nei pazienti con patologia coronarica. Pur tenendo presente una certa variabilità di effetti tra soggetti, il rischio di ipoperfusione degli organi vitali è in realtà basso.

Un’eccezione è rappresentata dall’ipotensione ortostatica che dovrebbe essere evitata soprattutto nei pazienti anziani e nei diabetici. L’esistenza di una curva J tra eventi e valori pressori in terapia è stata postulata sulla base di analisi retrospettiche che hanno evidenziato come l’incidenza di eventi

aumenti in presenza di valori diastolici particolarmente ridotti.

È stato anche suggerito che il fenomeno della curva J riguardi valori pressori ben al di sotto di quelli che rappresentano l’obiettivo terapeutico anche nei pazienti con pregresso infarto del miocardio o scompenso cardiaco. In questi pazienti infatti i betabloccanti e gli ACE-inibitori hanno consentito di ottenere una riduzione dell’incidenza di eventi cardiovascolari anche quando la pressione arteriosa era inferiore, per effetto della terapia, ai valori pretrattamento già peraltro bassi.

Si deve comunque ricordare che, nonostante l’impiego di una terapia di associazione, in molti trial la pressione arteriosa sistolica rimane comunque superiore ai 140 mmHg.

Anche nei trial in cui questo obiettivo è stato raggiunto, il riscontro di un adeguato controllo pressorio non riguarda più del 60-70% dei pazienti arruolati. Fatta eccezione per l’ABCD, che ha reclutato pazienti con pressione arteriosa normale o normale-alta, nessun trial ha permesso di raggiungere nei pazienti diabetici valori pressori inferiori ai 130 mmHg. È quindi difficile raggiungere il target pressorio raccomandato dalle Linee Guida, specie quando la pressione arteriosa pretrattamento è elevata, o nei soggetti anziani nei

quali l’incremento dei valori sistolici dipende dall’alterata distensibilità aortica e dalla fibrosi vascolare. I dati dei trial dimostrano che anche quando si impiega la terapia di associazione è comunque più difficile raggiungere il target pressorio desiderato nei soggetti diabetici rispetto ai non diabetici.



Approccio terapeutico

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Quando necessarie, le modifiche dello stile di vita dovrebbero essere istituite in tutti i pazienti, compresi i soggetti con pressione arteriosa normale-alta e i pazienti che richiedono un trattamento farmacologico. La finalità è quella di ridurre la pressione arteriosa e di modulare gli altri fattori di rischio e le condizioni cliniche associate, riducendo il numero e la posologia dei farmaci antipertensivi da utilizzare.

Tuttavia, le modifiche dello stile di vita non si sono dimostrate in grado nei pazienti ipertesi di prevenire le complicanze cardiovascolari e spesso risulta difficile mantenere neltempo l'intervento non farmacologico. L’adozione di queste misure non dovrebbe procrastinare il trattamento farmacologico, specie nei soggetti a rischio molto elevato. La stragrande maggioranza dei trial clinici randomizzati, finalizzati a paragonare il trattamento attivo nei confronti del placebo o di tipi diversi di trattamento attivo, confermano quanto già evidenziato nelle Linee Guida ESH/ESC del 2003, ovvero, sia che i principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione degli elevati valori pressori di per sè e solo in parte dal tipo di farmaco impiegato, sia che i diuretici tiazidici (così come il clortalidone e l’indapamide), i betabloccanti, i calcioantagonisti, gli ACE-inibitori e i bloccanti recettoriali dell’angiotensina II sono tutti farmaci dotati di efficacia antipertensiva ben documentata e in grado di ridurre in modo significativo l’incidenza di eventi cardiovascolari fatali.

È, quindi, possibile concludere che le classi principali di farmaci antipertensivi sono tutte indicate come scelta terapeutica con cui iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia che in associazione. Tuttavia, è stato evidenziato che le cinque classi di farmaci possono differenziarsi tra loro per alcune proprietà terapeutiche e caratteristiche specifiche.

Scelta del farmaco antipertensivo. I risultati di due grandi trial e di una metanalisi hanno evidenziato come i betabloccanti non svolgano alcun effetto in termini di protezione cerebrovascolare, nonostante gli effetti favorevoli sugli eventi coronarici morbosi e mortali. Quindi, la terapia con betabloccanti dovrebbe essere riservata a quei pazienti con storia di angina pectoris, scompenso cardiaco e recente infarto del miocardio, e cioè le principali complicanze dello stato ipertensivo. I betabloccanti, dunque, possono ancor oggi essere considerati come opzione terapeutica per iniziare e/o proseguire il trattamento antipertensivo.

I betabloccanti non dovrebbero essere prescritti nei pazienti ipertesi con sindrome metabolica o in presenza di obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, intolleranza ai carboidrati o rischio diabetogeno elevato, in quanto inducono un aumento del peso corporeo, hanno effetti sfavorevoli sul metabolismo glicolipidico e favoriscono più spesso, rispetto ad altre classi di farmaci antipertensivi, lo sviluppo di diabete. Analoghe conclusioni valgono per i diuretici tiazidici. Nella maggior parte dei trial clinici, in cui si è evidenziata un’elevata incidenza di nuovi casi di diabete, la strategia terapeutica prevedeva una terapia di associazione tra un diuretico tiazidico e un betabloccante, rendendo difficoltoso discriminare quale tra i due farmaci fosse il principale responsabile degli effetti dismetabolici. Queste considerazioni tuttavia non necessariamente riguardano i betabloccanti di nuova generazione (come carvedilolo e nebivololo) che, rispetto ai betabloccanti classici, dimostrano un minor effetto diabetogeno.

Dato che betabloccanti, ACE-inibitori e bloccanti recettoriali dell’angiotensina II sono meno efficaci nei pazienti di colore, è preferibile in questo caso utilizzare diuretici e calcioantagonisti. I trial che hanno analizzato gli effetti della terapia sugliendpoint intermedi hanno rilevato altre differenze tra le varie classi di farmaci per alcuni effetti terapeutici o in alcuni specifici gruppi di pazienti. Per esempio, gli ACE-inibitori e gli antagonisti recettoriali dellʼangiotensina si sono dimostrati in grado di favorire la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra (componente fibrotica inclusa), di ridurre la microalbuminuria e la proteinuria, e di rallentare la progressione della disfunzione renale. I calcioantagonisti si sono rivelati più efficaci nel rallentare la progressione del processo aterogeno e l’ipertrofia vascolare a livello carotideo.



IL TRATTAMENTO ANTIIPERTENSIVO IDEALE

(cfr anche Il paziente iperteso )



La sindrome metabolica è un fattore prognostico estremamente negativo in quanto può aumentare il rischio cardiovascolare dei pazienti, sia direttamente sia indirettamente, predisponendo a patologie importanti quali l'ipertensione arteriosa, il diabete mellito e la dislipidemia. Il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti con sindrome metabolica è particolarmente impegnativo poiché alcune classi di farmaci, quali i beta-bloccanti e i diuretici, favoriscono l'obesità, il diabete e la dislipidemia, pertanto in soggetti a rischio per tali patologie andrebbero evitati o utilizzati con estrema cautela. I calcio-antagonisti, invece, sono tra le principali classi di farmaci antipertensivi a disposizione dei medico per ottenere un'efficace riduzione della pressione arteriosa e una protezione d'organo. Se si considera l'efficacia antipertensiva sul danno d'organo e sugli eventi cardiovascolari, si può affermare che si tratta di una classe di farmaci sottoutilizzata nel trattamento dell'ipertensione arteriosa. I calcio-antagonisti hanno la stessa efficacia degli ACE-inibitori nel determinare una riduzione dell’IVS, mentre risultano più efficaci di questa classe di farmaci nel prevenire la progressione dei l'aterosclerosi. Al contrario, gli ACE-inibitori risultano più efficaci dei calcio-antagonisti nel rallentare la progressione dell'insufficienza renale. Occorre comunque sottolineare un aspetto: il fatto che gli ACE-inibitori o gli AT-1 (sartani) antagonisti offrano una migliore nefroprotezione rispetto ai calcioantagonisti. Gli ACE-inibitori e gli AT-1 antagonisti bloccano l'effetto vasocostrittore dell'angiotensina Il sull'arteriola efferente e, pertanto, riducono la pressione intraglomerulare, che costituisce il principale meccanismo di nefroprotezione esercitato da queste classi di farmaci. Al contrario, i farmaci calcio-antagonisti agiscono indifferentemente sull'arteriola sia afferente sia efferente, quindi espongono il glomerulo alla pressione sistemica. Tuttavia, nella misura in cui i calcio-antagonisti riducono la pressione arteriosa, in modo parallelo risultano nefroprotettivi, essendo ben documentato come la riduzione della pressione arteriosa sia il principale meccanismo che determina nefroprotezione. Per quanto riguarda l'efficacia dei calcio-antagonisti sugli eventi cardiovascolari, essi sembrano esercitare un effetto specifico nella prevenzione dell’ictus, mentre per quanto riguarda la cardiopatia ischemica la loro efficacia dipende dall'entità della riduzione dei valori pressori. Il principale limite all'impiego clinico dei calcio-antagonisti è la significativa incidenza di un effetto collaterale quale l'edema perimalleolare.Dal momento che nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario impiegare due o più farmaci antipertensivi in associazione per raggiungere il goal pressorio, non risulta utile sul piano pratico definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta terapeutica. Infatti, se per la terapia a lungo termine è necessario ricorrere all’impiego di due o più farmaci, risulta di interesse marginale scegliere con quale farmaco iniziare il trattamento. Tuttavia, è stato evidenziato che i vari farmaci non hanno lo stesso profilo di tollerabilità, che può variare da paziente a paziente. Alcune classi specifiche di farmaci si possono differenziare per alcuni effetti terapeutici sui fattori di rischio, sul danno d’organo e su condizioni cliniche specifiche, o in alcuni specifici gruppi di pazienti. Tenendo presente l’ampia mole di dati sinora raccolti è possibile affermare che la scelta del farmaco antipertensivo (in monoterapia o in terapia di associazione) sarà influenzata da numerosi fattori, tra cui l’esperienza (favorevole o sfavorevole) che il paziente ha accumulato in precedenza con l’impiego di una determinata classe di farmaci antipertensivi in termini di efficacia antipertensiva e di effetti collaterali, gli effetti del farmaco sui fattori di rischio cardiovascolare in relazione al profilo di rischio del singolo paziente, la presenza di danno d’organo e di patologie cardiovascolari, renali o di diabete clinicamente manifesto che possono trarre beneficio dal trattamento con alcuni farmaci rispetto ad altri. Da non trascurare la presenza di altre patologie concomitanti che possono favorire o limitare l’impiego di specifiche classi di farmaci antipertensivi e la possibilità di interazione con farmaci che il paziente assume per altre patologie. Infine, si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata d’azione che in monosomministrazione giornaliera siano in grado di garantire un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore. La semplificazione dello schema terapeutico ha riflessi positivi sulla compliance del paziente alla terapia. Inoltre, sotto il profilo prognostico, è importante ottenere un buon controllo pressorio non solo sfigmomanometrico ma anche nel corso delle 24 ore. Per ultimo, l’impiego di farmaci a lunga durata d’azione consente di ridurre la variabilità pressoria.

Nelle Linee Guida ESH/ESC 2007 vi sono alcuni aspetti innovativi, riguardo ai fattori da considerare nella valutazione del livello di rischio cardiovascolare, che meritano di essere riportati. Viene menzionata la sindrome metabolica perché tale patologia, più che un’entità autonoma, è una condizione clinica caratterizzata dalla presenza di più fattori di rischio oltre allo stato ipertensivo, elemento quest’ultimo che si riflette negativamente sul profilo di rischio cardiovascolare globale.

- È stata data particolare importanza alla valutazione del danno d’organo, la cui presenza anche a livello subclinico incrementa notevolmente il rischio. Una sezione specifica è stata dedicata all’identificazione del danno d’organo subclinico e sono stati proposti valori soglia di riferimento per ciascuna variabile in esame.

- È stato ampliato l’elenco dei marcatori di danno d’organo renale, che include il calcolo della creatinina clearance mediante la formula di Cockroft-Gault o la stima del tasso di filtrazione glomerulare mediante la formula MDRD. L’inclusione di queste variabili dipende dal fatto che esse sono dei marker affidabili del rischio cardiovascolare che si associa all’insufficienza renale. - La microalbuminuria è stata considerata come un parametro essenziale per la valutazione del danno d’organo perché la sua determinazione è facile e relativamente poco costosa. - L’ipertrofia ventricolare sinistra di tipo concentrico rappresenta l’alterazione strutturale cardiaca che incrementa in modo cospicuo il rischio cardiovascolare.

- Viene raccomandato di effettuare valutazioni del danno d’organo in diversi distretti (cuore, vasi, rene e cervello), in quanto la presenza di un danno multiorgano si associa a una prognosi peggiore rispetto alla condizione caratterizzata da un danno di un singolo organo. -

- Nella lista dei fattori che influenzano la prognosi è stata aggiunta una variabile, e cioè l’incremento della velocità dell’onda di polso come indice precoce di alterata distensibilità delle grandi arterie, pur riconoscendone l’ancora limitato impiego in clinica. - Un ridotto valore del rapporto tra valori pressori agli arti superiori e inferiori (< 0.9) è stato proposto come indice di aterosclerosi. Tale parametro è relativamente di facile valutazione in clinica e si associa a un incremento del rischio cardiovascolare globale.

- Viene raccomandata la valutazione del danno d’organo non solo prima di impostare la terapia (per la stratificazione del rischio) ma anche durante il trattamento, in quanto la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra e della proteinuria rappresentano degli indici attendibili degli effetti di protezione cardiovascolare indotti dalla terapia.

- Valori di frequenza cardiaca elevati sono stati inclusi tra i fattori di rischio poiché un loro incremento si associa a un rischio più elevato di morbilità e mortalità cardiovascolare e globale (non esiste tuttora un valore soglia). Inoltre, un’elevata frequenza cardiaca è risultata di valore prognostico per il rischio di sviluppo di uno stato ipertensivo.

Per ultimo, la tachicardia a riposo è molto di frequente associata ad alterazioni metaboliche e sindrome metabolica. - Vengono indicati i principali elementi diagnostici per la stratificazione nelle categorie di rischio “elevato” e “molto elevato”.

Essi sono:

PA sistolica ≥ 180mmHg e/o diastolica ≥ 110mmHg, PA sistolica > 160mmHg con PA diastolica < 70mmHg, diabete mellito, sindrome metabolica, tre o più fattori di rischio cardiovascolare, uno o più marker di danno d’organo subclinico (sovraccarico ventricolare o ipertrofia ventricolare sinistra concentrica, ispessimento della parete arteriosa carotidea o placche ateromasiche, ridotta distensibilità arteriosa, moderato incremento della cretinina sierica, riduzione del filtrato glomerulare o della creatinina clearance, microalbuminuria o proteinuria), malattie cardiovascolari o renali conclamate. La presenza di più fattori di rischio, di diabete o di danno d’organo fanno sì che un soggetto, anche con valori di pressione arteriosa normali-alti, rientri nella categoria a rischio elevato.

Nel corso degli ultimi anni, risultati di studi osservazionali condotti in individui anziani hanno evidenziato che i rapporti tra rischio cardiovascolare e pressione arteriosa sono complessi. Tale rischio è direttamente proporzionale alla pressione sistolica e, per ogni suo valore, inversamente proporzionale alla pressione diastolica. In tal modo viene data particolare rilevanza, come fattore predittivo di eventi, alla pressione differenziale. Il valore predittivo di quest’ultima può variare a seconda delle caratteristiche degli individui.

Nell’ambito della più ampia metanalisi di studi osservazionali sinora eseguita (61 studi, dei quali il 70% europei, con il coinvolgimento di oltre un milione di pazienti senza patologia coronarica), i valori pressori sistolici e diastolici sono risultati predittivi della mortalità coronarica e cerebrovascolare in maniera più evidente rispetto alla pressione differenziale, specie nei soggetti di età inferiore ai 55 anni. Al contrario, il ruolo predittivo della pressione differenziale si è reso manifesto nei pazienti ipertesi di mezza età o anziani, che presentavano fattori di rischio o comorbilità.



IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE

Per molti anni, le linee guida dell’ipertensione hanno considerato i valori pressori come la principale variabile per discriminare la necessità e il tipo di intervento terapeutico. Tuttavia, già le prime Linee Guida ESH/ESC avevano enfatizzato l’importanza di effettuare, nella diagnosi e nella gestione del paziente iperteso, una stratificazione del profilo di rischio cardiovascolare totale, o globale. Ciò perché solo una piccola quota di individui ipertesi presenta un incremento pressorio “isolato”, mentre la stragrande

maggioranza dei pazienti evidenzia anche altri fattori di rischio cardiovascolare, con una stretta relazione tra severità dell’incremento pressorio ed entità delle alterazioni del metabolismo glicolipidico.

Inoltre, quando presenti contemporaneamente, le alterazioni pressorie e metaboliche si potenziano a vicenda, con un impatto sul profilo di rischio cardiovascolare globale di tipo esponenziale e non puramente additivo. Infine, numerose evidenze hanno dimostrato che negli individui ad alto rischio, la soglia e gli obiettivi del trattamento antipertensivo, così come di altre strategie terapeutiche, sono diversi da quelli degli individui con profilo di rischio più basso. Le principali variabili prese in esame nella stratificazione del rischio includono, come nelle precedenti linee guida, i fattori di rischio tradizionali (demografici, antropometrici, familiarità per malattie cardiovascolari in giovane età, livelli di pressione arteriosa, abitudine al fumo, profilo lipidico e glucidico), la presenza di danno d’organo subclinico, di diabete mellito e di malattie cardiovascolari o renali conclamate.

La definizione di ipertensione può essere flessibile poiché dipende dal livello di rischio CV globale.

Per rischio cardiovascolare (basso, moderato, elevato e molto elevato) si intende il rischio di incorrere in eventi CV fatali e non fatali a 10 anni. Il termine “aggiunto” indica che nelle diverse categorie il rischio è superiore alla media.

Scelta del farmaco antipertensivo

I risultati di due grandi trial e di una metanalisi hanno evidenziato come i betabloccanti non svolgano alcun effetto in termini di protezione cerebrovascolare, nonostante gli effetti favorevoli sugli eventi coronarici morbosi e mortali. Quindi, la terapia con betabloccanti dovrebbe essere riservata a quei pazienti con storia di angina pectoris, scompenso cardiaco e recente infarto del miocardio, e cioè le principali complicanze dello stato ipertensivo. I betabloccanti, dunque, possono ancor oggi essere considerati come opzione terapeutica per iniziare e/o proseguire il trattamento antipertensivo. I betabloccanti non dovrebbero essere prescritti nei pazienti ipertesi con sindrome metabolica o in presenza di obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, intolleranza ai carboidrati o rischio diabetogeno elevato, in quanto inducono un aumento del peso corporeo, hanno effetti sfavorevoli sul metabolismo glicolipidico e favoriscono più spesso, rispetto ad altre classi di farmaci antipertensivi, lo sviluppo di diabete. Analoghe conclusioni valgono per i diuretici tiazidici. Nella maggior parte dei trial clinici, in cui si è evidenziata un’elevata incidenza di nuovi casi di diabete, la strategia terapeutica prevedeva una terapia di associazione tra un diuretico tiazidico e un betabloccante, rendendo difficoltoso discriminare quale tra i due farmaci fosse il principale responsabile degli effetti dismetabolici. Queste considerazioni tuttavia non necessariamente riguardano i betabloccanti di nuova generazione (come carvedilolo e nebivololo) che, rispetto ai betabloccanti classici, dimostrano un minor effetto diabetogeno. Dato che betabloccanti, ACE-inibitori e bloccanti recettoriali dell’angiotensina II sono meno efficaci nei pazienti di colore, è preferibile in questo caso utilizzare diuretici e calcioantagonisti.

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