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LEUCEMIE. FORME ACUTE E FORME CRONICHE.
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Sono un gruppo di malattie maligne eterogeneo del sistema emopoietico
caratterizzate dalla proliferazione clonale di cellule staminali totipotenti o
già orientate in senso mieloide (linea granu e monocitopoietica) o linfoide
(cioè linfocitarie nulle, di tipo B, pre-B e T).
Vengono classificate in acute e croniche.Le acute si caratterizzano per
infiltrazione dei tessuti emopoietici ed extraemopoietici da parte di linee
cellulari monomorfe senza chiaro orientamento maturativo (blasti), ad esordio
improvviso e con decorso aggressivo, invasione del midollo osseo (dolori ossei,
s.anemica, infettiva, emorragica). Le forme croniche hanno un decorso lento e si
caratterizzano per la proliferazione di cellule più differenziate, molto simili
ai normali costituenti.
Le forme acute sono:
a) leucemie linfoidi (LAL), a forme "comuni", "nulle", di
tipoB, pre B e T
cellulari;
b) leucemie mieloidi (LAM) o non linfoidi (LAnL), caratterizzate dalla
proliferazione di blasti originati dalla linea granulo-emonocito-poietica, con
decorso grave (per es. leucemia acuta mieloblastica, promielocitica, mielocitica,
monocitica, eritroleucemica)
Le forme croniche sono:
a) leucemia mieloide cronica, che nell’85% ha un marker cromosomico, il
cromosoma Philadelphia;
b) leucemia linfatica cronica, ad andamento lento, dell’anziano con
sopravvivenza di 4-6 anni;
c) leucemia a cellule capellute o "hairy";
d) leucemia prolinfocitica.
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Incidenza. La leucemia incide in USA ed Europa per 3,5-6,7 nuovi casi ogni
100.000 abitanti e rappresenta il 30% delle forme neoplastiche. Le due forme
principali sono la LAL e la LAM; le LAL hanno una distribuzione bimodale:
incidenza maggiore nei bimbi fino a 5 anni, poi declino fino a 40 anni e quindi
successivo incremento. Lo stessio dicasi per le LAM, con picco al di sotto dei 5
anni ed incremento al di sopra dei 50 a.
Eziologia. Numerosi sono i fattori genetici o ambientali che causano o si
associano all’insorgenza di leucemia. Tra i primi, abbiamo 1) le condizioni
ereditarie e congenite (anomalie dei cromosomi 8, 15 e 17 in traslocazione,
8-21), per es. Sindrome (s.) di Down, s. di Patau, s. di Klinefelter (XXY), s.
di Fanconi, s. di Wiskott-Aldrich; 2) condizioni ematologiche, per es. anemie
aplastiche, emoglobinuria parossistica notturna, mieloma multiplo, policitemia
vera, linfomi di Hodgkin e linfomi non -Hodgkin (forse anche perchè i pazienti
hanno radioterapia e chemioterapia ?); 3) esposizioni ambientali a virus
leucemogeni (virus RNA-virus, HTVL II), radiazioni (vedi Hiroshima e Nagasaki!),
benzolo, arsenicali, cloramfenicolo, antiblastici (agenti alchilanti!).
LEUCEMIE ACUTE.
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LE LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE (LAL).
I linfoblasti sono le cellule che le caratterizzano: sono poco differenziate,
dotate di citoplasma basofilo, privo di corpi di Auer e di granulazioni
azzurrofile, con nucleo e due nucleoli e cromatina a struttura fine, ammassata.
I linfoblasti sono negativi alla colorazione con Sudan nero, mentre alcune
cellule si colorano anche col PAS o acido periodico di Schiff, ed hanno attività
perossidasica. La classificazione morfologica distingue la LAL in L1 (cellule
piccole, comatina omogenea, contorno regolare, basofilia modesta) , L2 (cellule
medio-grandi, con cromatina dispersa o addensata, nucleoli ben visibili,
contorno irregolare, netta basofilia) e L3 (cellule grandi, cromatina addensata,
nucleoli ben visibili, vacuolizzazione del citoplasma). Inoltre con le nuove
tecniche è possibile definire le popolazioni di cellule tumorali in linfoidi B,
T e "null" ; i linfociti B esprimono le immunoglobuline citoplasmatiche o
cIg),
di superficie (Sig), i recettori per la frazione Fc delle immunoglobuline e per
la terza componente del complemento C3, ed antigeni correlati al locus HLA-D (DR
o Ia-like). Questi antigeni di membrana HLA- DR o Ia-like sono specifici delle
linee cellulari B linfoidi, ma attualmente sono state riscontrate anche nelle
cellule mieloidi, nei linfoblasti non-T ed in cellule attivate;
Leucemie linfoblastiche a cellule B. E’ una varietà rara (0,5-2% delle LAL);
sintetizzano una immunoglobulina di membrana per lo più una IgMed esprimono
antigeni Ia like, CD 19 e CD20;
Leucemie linfoblastiche common. Costituiscono il 75% dei casi di LAL
dell’infanzia ed il 50% di LAL dell’adulto ed esprimono l’antigene comune, si
dividono in pre-B e pre B precoce; Le pre-B precoce non presentano
immunoglobuline di membrana, nè citoplasmatica, mentre le pre-B hanno nel
citoplasma la catena alfa pesante delle immunoglobuline. Esprimono HLA-DR ed
elevati livelli di TdT, CD19 e CD 20.
Leucemie acute linfoblastiche a fenotipo null.E’ un sottogruppo che comprende il
5-15% delle LAL dell’infanzia ed il 35% circa delle LAL dell’adulto. Esprimono
antigeni HLA-DR e CD19, CD 10, CD 20 ma non altri marker B-linfoidi. Alcune
linee cellulari esprimono le catene delle immunoglobuline e vengono ritenute una
sorta di preB- CALLA Negative.
Leucemie acute linfoblastiche a cellule T.A fenotipo immunologico T
rappresentano il 10-20% delle LAL; a seconda del grado di differenziazione
intratimica dei T-linfociti, avremo lo stadio I del timocita precoce; stadio II
del timocita comune; stadio III del timocita maturo. Con maggiore frequenza si
riscontrano le forme a protimocita o stadio I; le cellule sono HLADR negative,
TdT positive, antigene di CALL positivi.
LE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI.
Il termine è comprensivo di varie forme leucemiche che, pur essendo
caratterizzate da aspetti clinici e prognostici in parte simili, nostrano una
spiccata eterogenità citomorfologica; vengono classificate in forme ad
orientamento granulocitico, M1, M2, M3.
M1 o leucemia mieloblastica senza maturazione. Le cellule sono blasti
indifferenziati con nucleo prevalentemente rotondeggiante, cromatina fine,
nucleoli evidenti; essenziale per la diagnosi sono le reazioni citochimiche (perossidasi,
naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil
acetato esterasi).
M2 o leucemie mieloblastica con maturazione. Sono cellule più differenziate, con
granulazioni azzurrofile, corpi di Auer, reazione alla perossidasi e al Sudan
nero ed alle altre reazioni (naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D
acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).
M3 o leucemia promielocita. La maggior parte delle cellule leucemiche è
costituita da promielociti abnormi con voluminose granulazioni.
Nell’ambito delle forme orientate in senso monocitico, avremo:
M4 o leucemia mielomonocitica. Sono cellule che ricordano i monociti (promonociti
e monociti). Per la distinzione si ricorre a prove citochimiche; per es.
positiva è la reazione alla naftil-acetato-esterasi.
M5 o leucemia monocitica pura. Si caratterizzano per linee cellulari del tipo
dei monociti in vario stadio evolutivo: monoblasti, promonociti, monociti. Si
dividono in forme differenziate e forme non differenziate
M6 omielosi eritremica acuta. Cellule del tipo eritroblastico.
M7 LANL.A cellule del tipo megacarioblastico.
Sintomatologia. Dopo questa classificazione che interessa l’ematologo, diremo
che i sintomi si caratterizzano per una triade data da anemia, complicanze
infettive da neutropenia, emorragia da piastrinopenia. La sindrome anemica si
caratterizza per astenia, esauribilità fisica, ingravescente, cardiopalmo e
dispnea da sforzo. La febbre è talora elevata ma può essere intermittente o
remittente o capricciosa con puntate serotine; essa dipende da infezioni che si
manifestano non appena il tasso dei granulociti si abbassa sotto 1.000/mm3, così
come la mortalità aumenta comn l’abbassarsi del tasso: da batteri
(stafilococchi, streptococchi, bacillus subtilis, listeria monocytogenes,
pseudomonosa aeruginosa, E.coli, proteus vulgaris, bacillus gragilis; da virus
herpetici, citomegalovirus, Ebstein Barr, morbillo, protozoi). L’emorragia
compare nel 5-10 % dei pazienti a carico della cute e delle mucose (ecchimosi,
petecchie, epistassi e gengivorragie, nelle donne metrorragie. La sindrome
infiltrativa si caratterizza per adenomegalia, splenomegalia, incremento del
volume splenico, mentre l’epatomegalia si riscontra prevalentemente nelle LAM;
l’infiltrazione della cute e delle gengive da parte dei blasti leucemici è
caratteristica delle leucemie mielomonocitica e monocitica. Anche il tenue può
essere interessato (enterite necrotizzante), con dolori addominali ed
enterorragie. Un interessamento del SNC (meningite leucemica) è responsabile di
exitus. Il dolore osseo dipende dal rapido e progressivo aumento di volume del
midollo osseo con compressione ed infiltrazione leucemica del periostio, specie
per le ossa piatte (coste e sterno). Il quadro ematologico si caratterizza per
un’anemia del tipo normocromico-normocitico, raramente compare
anisopoichilocitosi, con reticolociti ridotti, a conferma della natura
arigenerativa dell’anemia; le piastrine in oltre il 60% dei casi risultano
inferiori a 50X103 / microlitro. Il numero dei leucociti può variare con una
conta superiore a 100X103, e/o tra 10X103 e 100X 103./ microlitro. I 2/3 dei
pazienti a causa dell’elevato turnover della massa cellulare mostrano rialzo
del’acido urico che precipita a livello renale e si rende responsabile di severe
complicanze della funzionalità renale fino al quadro della uropatia ostruttiva;
si possono osservare rialzi dei valori delle transaminasi, bilirubina e
fosfatasi alcalina. Può essere presente ipercalcemia. Esistono, infine, deficit
della coagulazione dei fattori V, X, XII, dovuti a coagulopatia da consumo.
Terapia. Il trattamento della LA comporta due aspetti : a) la cura sintomatica o
di supporto, b) la cura specifica.
La cura specifica si avvale dell’induzione della remissione completa ottenuta
con l’impiego di uno o più agenti chemioterapici antiblastici + il cortisone;
quindi si intensifica la cura con lo scopo di colpire eventuali linee cellulari
che residuano; in ultimo si attua un mantenimento e si associa un trattamento
chemioterapico con l’intento di effettuare una profilassi della meningite
leucemica.
Gli schemi di induzione della remissione per la LAL comprendono l’associazione
di :
VINCRISTINA+CORTISONE (successo 50-88% dei casi)
oppure di VINCRISTINA+CORTISONE+ASPARAGINASI (successo 50-88% dei casi)
oppure di VINCRISTINA+CORTISONE+DAUNOMICINA (successo 50-100% dei casi)
I migliori risultati si hanno nei bambini rispetto agli adulti, che rispondono
meno bene alla cura.
Quindi si effettua un mantenimento con metotrexate settimanale e della
6-mercaptopurina giornaliera, per 3 anni. Nella localizzazione leucemica del SNC
si impiega la radioterapia sull’encefalo (1800-244 Rds) e l’infusione
endorachide di metotrexate (10mg/kg per un totale di 5 somministrazione).
LEUCEMIE CRONICHE.
Leucemia mieloide cronica (LMC) o leucemia granulocitica è considerata come
affezione neoplastica caratterizzata dalla proliferazione di precursori mieloidi,
specialmente della linea granulopoietica.
Eziologia.Sconosciuta ma pare che importanza notevole rivestano le radiazioni
ionizzanti: l’altissimo numero di casi di LMC tra i superstiti di Hiroshima e
Nagasaki, l’insorgenza della malattia fra gli operai delle centrali nucleari,
nonchè radiologi e personale medico e paramedico; anche il benzolo, come
sostanza chimica, ne è responsabile.
Quanto al ruolo della malattia nelle anomalie cromosomiche, la presenza del
cromosoma Philadelphia (Ph1) è associata alla LMC; l’anomalia consiste nella
delezione di materiale genetico dal braccio lungo del cromosoma 22 al capo
distale del braccio lungo di un cromosoma 9, per cui il cromosoma 22 appare
metacentrico. L’aumento della massa granulocitaria che ne deriva è la risultante
del concorso di due diverse ma convergenti determinanti: incremento globale
della produzione cellulare, vita media delle cellule leucemiche sensibilmente
più lunga.
Incidenza. La patologia incide per 1 caso su 100.000 persone/anno e risultano
colpiti soggetti tra i 20 e i 60 anni. La malattia può avere un periodo di
latenza clinica nel corso del quale manca qualsiasi fenomenologia obiettiva, se
non turbe dispeptiche accompagnate da tensione gravativa all’ipocondrio
sinistro.
Quadro clinico. Il paziente lamenta astenia, malessere generale, facile
esauribilità, cardiopalmo e tachicardia, pallore cutaneo, dolori ossei sordi,
osteocopi localizzati alle tibie ed allo sterno, dolori all’ipocondrio di
sinistra, che si accentuano con gli atti del respiro, movimenti febbricolari
serotini; anemia che domina il quadro. Compaiono splenomegalia ed infarti
splenici, e la milza diventa enorme tanto da raggiungere il polo inferiore
dell’arcata inguinale per un peso di 8-10 Kg (!) ed epatomegalia per aree di
infiltrazione leucemica; i linfonodi, sia superficiali che profondi, sono
interessati; altre manifestazioni il priapismo, cioè l’erezione dolorosa del
pene della durata di giorni o settimane, senza eiaculazione o desiderio erotico
dovuto alla trombosi dei corpi cavernosi e le sindromi neurologiche per gli
infiltrati leucemicie le lesioni retiniche
Laboratorio. Incremento eccezionale sino ad un milione/mm3 di cellule
realtivamente ai globuli bianchi; di solito di 30-40.000 elementi/mm3 sino a
300-400.000 ed il quadro leucocitario differenziale evidenzia elementi della
linea granuloblastica, in tutte le varie fasi della loro maturazione. Anche gli
eosinofili ed i basofili possono presentare un incremento notevole di numero ed
avremo talora i quadri di leucemia a cellule eosinofile e leucemia a cellule
basofile. Il numero dei globuli rossi può risultare diminuito per restrizione
della matrice eritropoietica. I reperti midollari non forniscono nella LMC
indicazioni particolarmente significative se si prescinde dalla abnorme
ipercellularità dell’aspirato midollare. Da segnalare che la fosfatasi alcalina
leucocitaria è notevolemente ridotta nella LMC e che il cromosoma Ph1 dà
risultati positivi nel 90%.
Decorso. La malattia si caratterizza per infezioni intercorrenti e si conclude
per la cosiddetta "crisi blastica" preceduta da un aggravmento del quadro
dell’anemia, emorragia, dimagramento, epato- e splenomegalia.
Terapia. Si avvale dell’impiego alternativo di 2 farmaci principali, il
busulfano e l’idrossiurea che vengono usati facilmente anche dal medico di base,
a patto che monitorizzi la crasi leucocitaria e piastrinica e tenga conto degli
effetti collaterali che comprendono fibrosi polmobnare, ipogonadismo,
ipocorticosurrenalismo, aplasia midollare. Il busulfano che è più maneggevole va
somministrato al dosaggio di 4-6 mg/die e la idrossiure a 500-2000 mg/die.
Infine là dove è indicato si farà ricorso ale trasfusioni di sangue intero. In
questi ultimi anni si impiega anche l’interferone, che è una proteina naturale
ottenuta con tecniche di DNA ricombinante, un procedimento che si avvale dei
batteri a cui si "danno le informazioni genetiche" utili per la sintesi delle
proteine, così come si fa per la sintesi dell’ insulina.
Una speranza è rappresentata, infine, dal trapianto allogenico di midollo che
risolve in maniera radiacale questa forma di leucemia.
Leucemia linfatica cronica (LLC). E’ un’affezione del sistema linfopoietico,
caratterizzata per proliferazione normotopa ed eterotopa, dei tessuti
linfocitopoietici, svincolata da qualsiasi controllo omeostatico. La malattia è
considerata di natura neoplastica a anche se alcuni AA parlano di linfociti
immunologicamante incompetenti con una durata di vita aumentata. Inizialmente
essi si moltiplicano nei linfonodi, nella milza e nel midollo osseo, ma col
progredire dell’affezione possono essere coinvolti dal processo morboso altri
organi ed apparati come il fegato, la milza, la cute, il tubo gastroenterico, il
sistema nervoso centrale. La proliferazione interessa un solo clone cellulare di
natura B linfoide, com’è dimostrato dal carattere omogeneo delle immunoglobuline
di superficie sintetizzate dai linfociti leucemici; esse sono costituite da
catene leggere del tipo k, nel 75% o lamba nel 25%; le più comuni Ig sono le
IgM,
ma anche le IgG o le IgA. Di rado può essere interessata la linea T (timodipendente)
e i linfociti leucemici non presentano immunoglobuline di superficie, formano
rosette spontanee con emazie di montone (E rosette) e sono in grado di
interagire con eteroantisieri-anti T.
Incidenza. La LLC predilige il sesso maschile (2:1), ma si manifesta dopo i 60
anni; le radiazioni ionizzanti non la determinano.
Quadro clinico. L’esordio è subdolo e graduale, si accompagna alla tumefazione
linfoghiandolare, inizialmente le laterocervicali e le sopraclaveari, poi
sottomandibolari, ascellari, inguinali, lomboaortici, mediastinici che si
ingrossano fino a raggiungere dimensioni notevoli (grossa noce, uovo, piccolo
madarino) e causano deformazione delle sedi interessarte (collo proconsolare).I
linfonodi sono agevolmente spostabili, a superficie liscia, regolare,
consistenza parenchimatosa normale. Localizzazioni atipiche della LLC possono
aversi alle ghiandole lacrimali, la cui tumefazione associata all’ingrossamento
dei linfonodi sottomascellari configura la sindrome di Mikulicz. Quindi
compaiono i segni dell’anemia perchè si ha invasione massiva del midollo
emopoietico. L’anemia può derivare, inoltre, dalle crisi emolitiche acute che
conseguono a movimenti anticorpali contro i globuli rossi. Compaiono anche
manifestazioni emorragiche cutanee e/o mucose, quando il livello delle piastrine
si riduce. Le lesioni dermatologiche sono caratterizzate da papule, noduli,
infiltrati variamente configurati, con intenso prurito ed un herpes zoster ed
insorge eritrodermia diffusa. La milza si ingrossa perchè interessata dal
processo, lo stesso altri organi possano infiltrarsi (tubo digerente,
respiratorio, cardiocircolatorio).
Laboratorio. Anemia, con numero dei globuli bianchi incrementato di oltre
150-200 mila unità/mm3, chiaramente forme linfocitarie, piccoli linfociti, con
scarsissimo citoplasma basofilo, privi in genere di granuli azzurrofili, con
nucleo quasi nudo, sprovvisto di nucleolo, con immunoglobuline di membrana, che
denunciano la loro origine B linfoide, mentre la quota T-linfoide è scarsamente
rappresentata. Nel midollo il fenomeno più appariscente è l’ipercellularità con
aspetto monomorfo dell’aspirato o del prelievo bioptico per la massiccia
infiltrazione di elementi linfoidi sino al 90% della popolazione. Inoltre
diminuiscono le immunoglobuline, quelle buone, e si ha un incremento delle
scorie uratiche (vedi link).
Terapia.Il decorso è in genere lentamente progressivo ed alterna periodi di
remissione clinica, a periodi di peggioramento. Le complicanze sono di natura
infettiva, immuno-emolitiche, con calo delle piastrine.
La cura si avvale del chlorambucil, che si avvale di periodi di controllo della
crasi leucocitaria e piastrinica, meglio se associato a prednisone o
prednisolone. Lo schema più seguito è la somministrazione orale di 0,1-0,2
mg/Kg/die di chlorambucil associato a 20-40 mg/die di prednisone sino alla
caduta dei globuli bianchi sotto 10-50.000/mm3. Al posto del chlorambucil per os
si può impiegare la ciclofosfamide. Se la gravità lo richiede, si può impiegare
anche la vincristina e il prednisone. L’interferone è oggi il farmaco di scelta
per la leucemia "hairy", ma per la LLC non è indicato.
Leucemia a cellule filamentose (tricoleucemia o "hairy" o LCF). E’ una forma che
si caratterizza per cellule "hairy", capellule, cioè provviste di villi
citoplasmatici che sono probabilmente di natura B-linfoide, mentre altri AA
sostengono la loro genesi istiocitaria; tuttavia le cellule "hairy" presentano
immunoglobuline di superficie e ciò depone per la prima ipotesi. Il quadro
clinico di questa forma è sovrapponibile a quello delle altre forme croniche; le
cellule hairy raggiungono le 5-10 mila unità/mm3, talora però si portano fino a
100.000 unità, con riduzione delle altre linee cellulari, comprese i granulociti
neutrofili. Lo striscio si colora con il May-Grunwald-Giemsa e consente di
osservare le cellule filamentose, con citoplasma abbondante, tenuemente basofilo,
con caratteristiche estroflessioni filamentose. Il decorso è cronico ed un tempo
si effettuava la splenectomia. I farmaci usati sono la vincristina, la
ciclofosfamide ed il prednisone, a cui si aggiunge oggi l’interferone.
dott. Claudio Italiano
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