La febbre reumatica è una malattia infiammatoria che si verifica come una sequela ritardata non suppurativa di una infezione del tratto respiratorio superiore da streptococchi di gruppo A. Le manifestazioni cliniche comprendono le seguenti manifestazioni:

poliartriti

carditi

noduli sottocutanei

eritema marginato

corea in varie combinazioni.

Nella sua classica forma, il disordine è acuto, febbrile e ampiamente auto-limitantesi. Comunque, il danno alle valvole cardiache può essere cronico e progressivo, causando disfunzione cardiaca è morte molti anni dopo I'episodio iniziale.

EPIDEMIOLOGIA.

L'epidemiologia della febbre reumatica acuta rispecchia quella della faringite streptococcica. Il picco d'incidenza rispetto all'età è dai 5 ai 15 anni, ma negli adulti si verificano casi sia primari che ricorrenti. La febbre reumatica acuta è rara nei bambini al di sotto dei 4 anni, un dato che ha spinto alcuni autori a pensare che infezioni streptococciche ripetitive siano necessarie per preparare l'ospite alla malattia.

Negli anni successivi alla Seconda Guerra Mondiale attenti studi prospettici sono stati condotti tra il personale dei campi militari affetto da tonsillite essudativa o faringite causate da streptococchi di gruppo A di tipo M. In tali circostanze, nelle quali i casi di faringite streptococcica tendevano ad essere clinicamente gravi e a comparire in epidemie, la febbre reumatica acuta si manifestava in circa il 3% dei pazienti non trattati.

Alcune caratteristiche dell'infezione streptococcica antecedente sono associate a un aumentato rischio di febbre reumatica acuta. Tra queste vi sono I'entità dell'innalzamento del titolo di antistreptolisina O e la persistenza dell'organismo infettante nel faringe. Sebbene sia più probabile che la febbre reumatica acuta si verifichi in seguito a una faringite essudativa clinicamente grave piuttosto che dopo una malattia non essudativa lieve, un terzo e più dei casi compare dopo infezioni streptococciche asintomatiche o così lievi da essere state dimenticate dal paziente.

I pazienti con una storia di febbre reumatica acuta presentano un rischio notevolmente aumentato di malattia recidivante dopo un'infezione streptococcica immunologicamente significativa. La febbre reumatica acuta si verifica in ogni parte del mondo, senza alcuna predisposizione razziale. Nelle zone a clima temperato, la febbre reumatica acuta raggiunge il picco d'incidenza nei mesi più freddi, in invemo e all'inizio della primavera o poco dopo I'apertura delle scuole in autunno. Il principale fattore ambientale che ne favorisce I'insorgenza sembra essere I'affollamento, come nelle caserme militari o in istituti simili chiusi e nelle famiglie numerose. L'affollamento favorisce la diffusione interpersonale degli streptococchi di gruppo A e forse ne aumenta la virulenza grazte ai frequenti passaggi nell'uomo.

La febbre reumatica acuta imperversa ancora nei paesi in via di sviluppo come il Medio Oriente, il subcontinente Indiano e molte nazioni dell'Africa e del Sud America. E’ stato stimato che più di un milione di persone è affetta da cardiopatia reumatica in India. Tassi di attacco di febbre reumatica acuta estremamente elevati si verificano tra le popolazion indigene come i Maori della Nuova Zelanda e gli aborigeni australiani. In netto contrasto, l'incidenza della febbre reumatica acuta e la prevalenza della cardiopatia reumatica sono diminuite sia nel Nord America che nell'Europa occidentale nel corso del ventesimo secolo. Tassi inferiori a 2 su 100.000 bambini in età scolare sono stati riportati in diverse aree degli Stati Uniti. La malattia è diventata estremamente rara nei ricchi sobborghi di molte città degli Stati Uniti mentre persiste tra i gruppi più bassi dal punto di vista socioeconomico, in modo particolare nelle aree densamente popolate dei maggiori centri urbani. I più alti tassi d'incidenza ripofati per gli americani di origine africana rispetto ai bianchi sembrano essere dovuti a fattori socioeconomici piuttosto che genetici.
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Eziologia.

Lo sviluppo della febbre reumatica acuta richiede una precedente infezione da parte di uno specifico organismo, lo Streptococcus di gruppo A, a livello di una sede specifiche del corpo, in genere il tratto respiratorio superiore. L'infezione streptoccica cutanea, un passaggio precursore della glomerulonefrite acuta post-streptococcica, non è mai stata dimostrata come causa della febbre reumatica. Una considerevole raccolta di evidenze cliniche indica che ceppi individuali di streptococchi di gruppo A, variano nel loro potenziale reumatogenico. In distinte epidemie di febbre reumatica acuta, tende a prevalere un numero limitato di sierotipì dello streptococco di gruppo A (p. es., 3, 5, 18, 24 e altri) e gli organismi infettanti presentano spesso un'abbondante capsula, come eviziato daila loro crescita come colonie mucoidi su piastre agarsangue. I ceppi dei sierotipi più comunemente,reumatogenici condividono uno specifico epitopo della molecola proteica M esposto sulla superficie e nella maggioranza dei pazienti con febbre reumatica acuta sono presenti elevati livelli di anticorpi IgM rivolti contro questo epitopo.

Patogenesi.

Il meccanismo mediante il quale gli streptococchi di gruppo A stimolano la risposta infiammatoria a livello del tessuto connettivo caratteristica della febbre reumatica rimane sconosciuto. Sono state suggerite varie teorie:

1) effetti tossici dei prodotti streptococcici, particolarmente le streptolisine S e O, entrambe le quali possono iniziare il danno tissutale;

2) infiammazione mediata da complessi antigene-anticorpo forse localizzati nelle sedi del danno tissutale;

3) fenomeni autoimmuni" indotti dalla somiglianza tra certi antigenici e tissutali umani.

Attualmente la teoria più accreditata è quella secondo la quale il danno tissutale della febbre reumatica è mediato dalle risposte immunologiche proprie dell’ospite alla precedente infezione streptococcica. Questa teoria è più credibile, dato il periodo di latenza relativamente lungo tra I'insorgenza della faringite e la febbre reumatica acuta e la dimostrazione di numerosi esempi di somiglianza antigenica tra costituenti somatici dello Streptococcus di gruppo A e i tessuti umani. Tra queste reazioni crociate, la più intensamente studiata è quella tra gli streptococchi e il cuore umano. In una varietà di sistemi sperimentali molti pazienti con febbre reumatica acuta (come pure i pazienti con febbre reumatica) presentano anticorpi antistreptococcici sierici che sviluppano reazioni crociate con il tessuto cardiaco. I componenti della parete cellulare streptococcica (tra cui carboidrati di gruppo A e la proteina M) e della membrana cellulare contengono epitopi che condividono determinanti antigenici con alcuni costituenti del cuore umano. Anticorpi diretti contro il citoplasma dei neuroni situati nei nucleo caudato e subtalamico del cervello sono stati identificati nel pazienti con corea di Sydenham e tali anticorpi cross-reagiscono con le membrane degli streptococchi di gruppo A. I pazienti con febbre reumatica acuta presentano, in media, titoli di anticorpi diretti contro antigeni streptococcici extracellulari e somatci più elevati rispetto ai pazienti con infezioni streptococciche non complicate. I dati relativi all'immunità cellulare sono più limitati. I pazienti con febbre reumatica acuta mostrano una esagerata reattività cellulare agli antigeni della membrana cellulare streptococcica, come dimostrato dall'inibizione in vitro della migrazione dei linfociti del sangue periferico. In corso di cardite reumatica attiva, sia il numero di linfociti helper (CD4) che il rapporto CD4/CD8 sono aumentati a livello delle valvole cardiache e del sangue periferico. Diverse osservazioni suggeriscono che lo sviluppo della febbre reumatica può essere modulato, almeno in parte, dalla costituzione genetica specifica dell'ospite. Queste osservazioni includono:

1) la tendenza della febbre reumatica a colpire più di un membro della stessa famiglia,

2) il fatto che solo una piccola percentuale di individui che sperimentano un'infezione streptococcica immunologicamente significativa sviluppa la febbre reumatica acuta

3) la tendenza dei soggetti reumatici a sviluppare attacchi ricorrenti

4) la propensione dei soggetti reumatici ad esibire risposte immunologiche esagerate agli antigeni streptococcici

5) il fatto che alcuni antigeni di istocompatibilità di classe II sono rilevati con una significatività maggiore frequenza nei pazienti con febbre reumatica acuta rispetto ai controlli. Recentemente, è stato che un unico alloantigene non-HLA viene fortemente espresso sulle cellule B di virtualmente tutti i pazienti con febbre reumatica acuta ma in poco meno del 2°% dei controlli.

Anatomia patologica.

La febbre reumatica acuta è caratterizzata da lesioni infiammatorie essudative e proliferative a livello dei tessuti connettivi, specialmente quelli del cuore, delle articolazioni e del sottocutaneo. Le lesioni iniziali consistono in edema della sostanza fondamentale, frammentazione delle fibre collagene, infiltrazione cellulare e degenerazione fibrinoide. A livello cardiaco, si può osservare una degenerazione diffusa fino alla necrosi delle cellule muscolari. In uno stadio leggermente più avanzato, si sviluppano lesioni infiammatorie perivascolari focali. Questi noduli, denominati di Aschoff, considerati di fatto patognomonici della febbre reumatica, consistono di un'area centrale di tessuto fibrinoide circondata da linfociti, plasmacellule grandi cellule basofile, alcune delle quali multinucleate. Molte di queste cellule presentano nuclei allungati con un assetto cromatinico distintivo, a volte chiamati nuclei "a bruco" o "a occhio di civetta", in base al loro orientamento nelle sezioni microscopiche. Le cellule contenenti questi nuclei vengono chiamate "miociti di Anitschkow" malgrado il fatto che la maggioranza degli esperti ritengano che siano di origine mesenchimale. I reperti cardiaci possono includere pericarditi, miocarditi ed endocarditi. Si possono anche osservare focolai di arterite coronarica. Un'area ispessita e ruvida (placca di MacCallum) è spesso presente nell'atrio sinistro al di sopra della cuspide posteriore della valvola mitrale. Le lesioni valvolari appaiono allo stadio iniziale come piccole verruche lungo la linea di chiusura. In seguito, con la guarigione, le valvole possono diventare più spesse e deformarsi, le corde accorciarsi e le commissure fondersi. Queste modificazioni portano a stenosi o insufficienza valvolare. La valvola mitrale è coinvolta con maggiore frequenza, seguita dalle valvole aortica, tricuspide e, raramente, dalla polmonare. A livello anatomo-patologico, I'artrite della febbre reumatica acuta è caratterizzata da un essudato fibrinoso e da un versamento sterile senza erosione delle superfici articolari o formazione di panno. I noduli sottocutanei hanno molti aspetti istologici in comune con i noduli di Aschoff consistenti in zone centrali di necrosi fibrinoide circondate da istiociti, fibroblasti, sporadici linfociti e rare cellule polimorfonucleate. L'infiammazione delle arterie più piccole e delle arteriole può instaurarsi in tutti i distretti corporei. Malgrado I'evidenza anatomo-patologica di una vasculite diffusa, aneurismi e trombosi non sono caratteristiche tipiche della febbre reumatica acuta.

Clinica

La febbre reumatica può colpire un certo numero di sistemi d'organo differenti. in particolare il cuore, le articolazioni, la pelle, il tessuto sottocutaneo e il sistema nervoso centrale. Il quadro clinico della malattia può quindi essere piuttosto variabile a seconda dei sistemi colpiti, se sono coinvolti singolarmente o in combinazione, e a seconda della gravità del coinvolgimento. Cinque aspetti clinici della malattia sono così caratteristici che vengono riconosciuti come "manifestazioni maggiori" secondo i criteri revisionati di Jones per la diagnosi di febbre reumatica acuta: cardite, poliartrite, corea, noduli sottocutanei ed eritema marginato. Altri reperti, frequentemente presenti ma aspecifici, sono stati catalogati come "manifestazioni minori". Queste comprendono I'artralgia, la febbre e alcuni reperti di laboratorio. Nei casi in cui è possibile determinarlo, il periodo di latenza tra I'antecedente infezione streptococcica e I'insorgenza dei sintomi della febbre reumatica acuta oscilla tra 1-5 settimane. Il periodo di latenza media è di 19 giorni sia per gli attacchi primari che per quelli.

Sintomi

Febbre elevata, prostrazione, poliartrite invalidante

stanchezza, tachicardia, rumori cardiaci di recente insorgenza

Pericardite acuta

Insufficienza cardiaca fulminante

Corea di Sydenham, senza febbre o tossicità

Dolore addominale acuto rnimante I'appendicite

Varie combinazioni degli aspetti precedenti

Quando il sintomo di presentazione è una poliartrite acuta, I'esordio è spesso piuttosto brusco e può essere contrassegnato da febbre elevata e da segni di tossicità. Se la manifestezione iniziale è una cardite isolata, I'esordio può essere insidioso o anche subclinico. Tra questi due estremi, nella presentazione iniziale della febbre reumatica acuta esistono diverse gradazioni :

1) Nella maggior parte degli attacchi, la febbre e il coinvolgimento articolare sono le manifestazioni cliniche più precoci, sebbene occasionalmente possano essere precedute da un dolore addominale localizzato alle aree periombelicale o infraombelicale. A volte la sede e I'intensità del dolore, come pure segni fugaci di infiammazione peritoneale, possono condurre ad una errata diagnosi di appendicite acuta. Se si instaura, la cardite di solito si verifica entro le prime 3 settimane di malattia. Al contrario, la corea tende a comparire più tardivamente nel decorso della malattia, qualche volta anche dopo che tutte le altre manifestazioni sono scomparse. Fortunatamente, la corea e la poliatrite non si verificano quasi mai contemporaneamente. Un'epistassi può essere una caratteristica della febbre reumatica acuta, potendosi verificare sia all'inizio che durantc la fase acuta della malattia; può essere abbastanza grave. L'incidenza delle manifestazioni maggiori varia nelle casistiche riportate. Complessivamente, tuttavia, I'artrite si verifice in circa il 75% degli attacchi iniziali della febbre reumatica acuta, la cardite nel 4O-50%, la corea nel 15%o e i noduli sottocutanei e l'eritema marginato in meno del 10%. La frequenza delle singole manifestazioni varia con I'età. La cardite è più frequente nei gruppi più giovani ed è relativamente rara negli attacchi iniziali che si verificano tra gli adulti. La corea si verifica soprattutto nelle persone tra i 5 anni e la pubertà. Si osserva più frequentemente nelle donne e praticamente non si verifica mai nei maschi adulti. Pertanto, la maggior parte degli attacchi di febbre reumatica acuta si verifica negli adulti si manifesta principalmente con un'artrite.

Artrite.

Il coinvolgimento delle articolazioni varia da una semplice artralgia a un'artrite acuta invalidante caratterizzata da tumor, rubor, calor, impotenza funzionale e spiccata dolorabilità, la pressione. Di solito sono coinvolte le articolazioni maggiori delle estremità - più spesso ginocchia e caviglie, ma anche gomiti. Le anche e le piccole articolazioni delle mani e dei piedi sono colpite occasionalmente. Il coinvolgimento delle spalle e delle articolazioni lombosacrali, cervicali, sternoclavicolari e temporomandibolari si verifica in una percentuale relativamente piccola di casi. Il liquido sinoviale contiene migliaia di globuli bianchi, con una netta prevalenza di leucociti polimorfonucleati. Caratteristicamente, il coinvolgimento articolare nella febbre reumatica acuta assume un andamento di poliartrite migrante. Ciò non significa che I'infiltrazione presente in un'articolazione sparisca prima che la venga colpita. Piuttosto, un certo numero di articolazioni coinvolto in successione e i periodi di coinvolgimento sovrapporsi. L'infiammazione in un'articolazione può mentre un'altra comincia a diventare sintomatica, cosicché il processo sembra misrare da un'articolazione all'altra. Nei casi trattati, possono essere colpite fino a 16 articolazioni e circra metà dei pazienti sviluppa artrite in più di 6 articolazioni. Un'efficace terapia antinfiammatoria viene somministrata precocemente nel corso della malattia, il coinvolgimento rimane monoarticolare o pauciarticolare. Nella maggior parte dei casi, I'infiammazione in ogni articolazione inizia a ridursi spontaneamente entro una settimana e la durata totale del coinvoleimento non supera le 2-3 settimane. L'intero periodo di attività della poliartrite raramente supera le 4 settimane.

Cardite.

La febbre reumatica può coinvolgere I'endocardio, il miocardio e il pericardio e quindi la malattia è capace di indurre una vera e propria pancardite. La cardite è la manifestazione più importante della febbre reumatica acuta in quanto è l'unica che può causare una danno organico significativo e permanente. Essa si manifesta clinicamente per:

-Soffi

Sistotico apicale

Mesodiastolico apicale (soffio di Carey-Coombs)

Diastolico basale

Pericardite

Cardiomegalia

Insufficienza cardiaca congestizia

Almeno uno dei soffi caratteristici è quasi sempre presente nella cardite reumatica. Sebbene il quadro clinico possa a volte essere fulminante, è più spesso lieve o anche asintomatico e può passare inosservato in assenza dei reperti più evidenti associati alla malattia come I'artrite e la corea. La diagnosi di cardite richiede la presenza di una delle quattro manifestazioni seguenti:

(l) soffi cardiaci organici di recente insorgenza,

(2) cardiomegalia,

(3) pericardite

(4) insufficienza cardiaca congestizia.

Nella pratica, i soffi cardiaci caratteristici della febbre reumatica sono quasi sempre presenti in caso di cardite reumatica, a meno che non sia ridotta la capacità di sentirli (ad es., intensi rumori di sfregamento pericardico, versamenti pericardiaci notevoli, bassa gittata cardiaca, tachicardia grave). La diagnosi di cardite reumatica dovrebbe essere formulata con cautela in assenza di uno dei seguenti tre soffi: sistolico apicale, apicale meso-diastolico e basale sistolico. Tali soffi, se sono destinati a svilupparsi, compaiono di solito entro la prima settimana e quasi sempre entro le prime tre settimane di malattia. Altri reperti ascoltatori preminenti in pazienti con cardite reumatica attiva includono la tachicardia, che persiste durante il sonno; ritmi di galoppo protodiastolici, presistolici o di sommazione; sfregamenti pericardici o toni cardiaci smorzati a causa di un versamento pericardico. Negli stadi iniziali dell'insufficienza cardiaca congestizia, la rapida distensione della capsula epatica può provocare I'insorgenza di dolore all’ilo del quadrante superiore destro e dolorabilità lungo I'area tegato. Si possono osservare tutti i reperti clinici tipici della cardite o dell' insufficienza congestizia. Durante il corso della febbre reumatica acuta può comparire una varietà di differenti disturbi del ritmo. Di gran lunga il più comune è il blocco atrioventricolare di primo grado. Possono essere osservati anche altri blocchi cardiaci di secondo e terzo grado, un ritmo .rle e contrazioni premature; la fibrillazione atriale è invece espressione di solito un aspetto del coinvolgimento reumatico cronico piuttosto che acuto. I disturbi della conduzione di per sé non indicano una cardite acuta e la loro presenza o assenza non è correlata allo sviluppo successivo della cardiopatia reumatica. Nei casi di febbre reumatica acuta con cardite grave si osservano talvolta aree di polmonite focale. Molti osservatori ritengono che questi infiltrati polmonari rappresentino una polmonite reumatica specifica. Tuttavia tale evenienza è difficile da provare a causa della confusione provocata, in questi pazienti gravemente ammalati e in stato tossico, da entità cliniche di per sé confondenti come I'edema o I'embolia polmonare, la polmonite batterica sovrapposta e la sindrome da distress respiratorio.



Corea di Sydenham (corea mínor, "ballo di San Vito").

Questa sindrome neurologica compare dopo un periodo di latenza variabile, ma in media più lungo rispetto a quello delle altre manifestazioni della febbre reumatica acuta. Compare spesso in forma "pura", sia non accompagnata da altre manifestazioni maggiori di malattia sia, dopo un periodo di latenza di diversi mesi, nel momento in cui tutte le altre evidenze di attività reumatica acuta sono scomparse. La corea è caratterrzzata da movimenti involontari, rapidi, afinalistici, più rilevanti a livello delle estremità e della faccia. Le braccia e le gambe si muovono convulsamente con movimenti irregolari, a scatti, scoordinati che a volte possono essere unilaterali (emicorea). Sono evidenti tic facciali, smorfie, ghigni e contorsioni. La parola è di solito biascicata o a scatti. La lingua, quando viene protrusa, si ritrae involontariamente mentre contrazioni asincrone dei muscoli linguali danno luogo a un aspetto di "sacco di vermi". I movimenti involontari scompaiono durante il sonno e possono essere parzialmente controllati dal riposo, dalla sedazione o dalla volontà. I pazienti con corea mostrano debolezza muscolare generalizzata e incapacità a mantenere una contrazione muscolare tetanica. Così, quando si chiede al paziente di stringere le dita dell'esaminatore. si verificano movimenti di stretta e di rilasciamento che sono stati descritti come "presa del mungitore". Lo scatto del ginocchio può avere un caratteristico movimento pendolare. Non si verifica alcun coinvolgimento dei nervi cranici o piramidale e le vie sensoriali non sono coinvolte. L'elettroencefalogramma può mostrare un'anormale attività a onde lente.

Noduli sottocutanei.

Questi noduli sono lesioni sottocutanee solide non dolenti di dimeisioni variabili da pochi millimetri a circa2 cm. La cute sovrastante è liberamente mobile e non è infiammata. Le lesioni tendono a comparire a gruppi sulle superfici o sulle prominenze ossee e sui tendini. Le sedi piedilette comprendono le superfici estensorie dei gomiti, delle ginocchia e dei polsi, I'occicipite e i processi spinosi delle vertebre toraciche e lombari. I noduli non sono praticamente mai I'unica manifestazione.

Eritema marginato.

L’eruzione comincia con una macula o una papula erimatosa che si estende verso l’estende verso l’esterno. Noduli simili possono essere osservati.

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