Il nuovo centro ebbe impulso dalla decadenza di Bisenzio. Nel medioevo Capodimonte cominciò a svilupparsi autonomamente grazie alla protezione del Papa Alessandro IV. Durante questo periodo il centro fu dominato da varie famiglie nobili sotto il controllo del Comune di Orvieto. Nel XIV sec. Orvieto attribuì Capodimonte, come tutti i suoi domini nell'alta Tuscia, alla famiglia Farnese. Dalla metà del '400 inizia l'ascesa della nobile famiglia che raggiunse il massima potenza nel secolo successivo con l'elezione a Papa del cardinale Alessandro con il nome di Paolo III. L'evento rivitalizzò tutti i possedimenti farnesiani.
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