Luca Zanoli
INDICE:
Criteri di diagnosi alla visita clinica 31
Terapia, decorso e prognosi 55
La sferocitosi ereditaria è la più comune anomalia della membrana dei globuli rossi caratterizzata da microsferocitosi, aumentata fragilità osmotica degli eritrociti e risposta favorevole alla splenectomia (per prevenire il sequestro degli sferociti). La sua diagnosi è spesso associata a crisi emolitiche e precoce colelitiasi.
La SE è stata riscontrata in molte razze. Negli USA ed in Europa ha un’incidenza di 1:5000 ed è diagnosticata ad ogni età. Negli USA è stata riscontrata raramente nei neri ed in altri gruppi razziali. In Europa potrebbe essere sottostimata: si è notata una prevalenza del 1% di aumentata fragilità osmotica nei donatori di sangue apparentemente sani. La SE ha nel 75% dei casi carattere autosomico dominante. Nel restante 25%, non avendo riscontrato familiari malati, si è ipotizzata o una trasmissione di tipo recessivo, o l’insorgenza di nuove mutazioni. Il gene della SE dovrebbe trovarsi sul cromosoma 6 vicino al locus dell’HLA o sul cromosoma 12.
Le lesioni dei globuli rossi
nella SE sono il risultato di un processo multifasico causato da
una deficienza o disfunzione di una delle proteine della membrana
eritrocitaria. Due sono i fattori presi in considerazione per
spiegare l’accelerata distruzione dei globuli rossi nei
pazienti affetti da tale malattia: un difetto intracorpuscolare
dei globuli rossi ed una milza intatta che selettivamente i
globuli rossi deformi.
Le proteine chiamate in causa nella patogenesi della SE sono quattro; si può avere, infatti, una carenza di: spectrina, anchirina (con deficit secondario di spectrina), banda 3, proteina 4.2.
Il difetto più comune è quello della spectrina (che normalmente conferisce elasticità alla membrana eritrocitaria) secondario alla carenza di anchirina (che ancora la spectrina al dominio citoplasmatico della proteina transmembrana trasportatrice di anioni conosciuta come banda 3). In qualche caso la parziale deficienza della banda 3 è da attribuire a mutazioni a carico del gene codificante la proteina. Nei pazienti giapponesi è stata riscontrata una deficienza o assenza della proteina 4.2.
Come conseguenza della 
carenza o disfunzione delle proteine
della membrana eritrocitaria, ed in particolare della diminuzione
della spectrina, si ha un indebolimento della coesione verticale
tra citoscheletro e doppio strato lipidico con susseguente
perdita di lipidi dalla membrana. Gli eritrociti assumono una
forma sferica che consente loro di mantenere il massimo volume
possibile con la minore superficie (in matematica è assodato che
la sfera, tra tutti i solidi di un dato volume, ha la superficie
inferiore). Questi globuli rossi hanno dimensioni inferiori
rispetto a quelli normali e sono indicati con il termine sferociti
(vedi freccia nera nella figura a destra).
L’assunzione della forma sferica modifica le proprietà della membrana eritrocitaria: se normalmente il globulo rosso riesce a deformarsi aumentando anche del 230% la propria lunghezza (ciò gli è indispensabile quando deve passare attraverso i cordoni di Billroth ed entrare nei sinusoidi splenici che hanno dimensioni inferiori di 2-3 mm), gli sferociti se da un lato non riescono a deformare la propria membrana, dall’altro sono più sensibili agli stress osmotici.
Gli sferociti poco deformabili sono
trattenuti selettivamente nei cordoni di Billroth. Tutto ciò è
accompagnato da un caratteristico ingorgo della polta rossa con i
seni splenici virtualmente vuoti. Se molti globuli rossi che sono
stati fagocitati sono presenti all’interno delle cellule
cordonali reticolari che delimitano i sinusoidi splenici, altri
eritrociti riescono a liberarsi dai macrofagi prima che questi li
fagocitino. Riapparsi nella circolazione peri 
ferica, possono essere
evidenziati analizzando la curva di fragilità osmotica:
rappresentano una sottopopolazione delle cellule più fragili.
[Secondo un’altra teoria la causa patogenetica della SE sarebbe da attribuire ad un difetto delle pompe anioniche di membrana con conseguente ingresso nella cellula di Na+ che richiamando acqua sarebbe responsabile dell’assunzione della forma sferica del globulo rosso. In particolari circostanze, riscontrabili all’interno della milza, gli sferociti, che dovrebbero produrre meno ATP, non riuscirebbero a modificare la propria forma, non potendo disporre dell’energia necessaria, e rimarrebbero intrappolati.]
Spesso i pazienti con SE non ancora diagnosticata si recano dal medico per patologie che, ad un esame superficiale non sembrano correlate con la patologia di fondo. La SE può decorrere in forma asintomatica o dare precocemente segno di sé.
Prendendo in considerazione la prima eventualità si deve notare come in diversi pazienti la SE è diagnosticata solo durante il riscontro ed il successivo studio di una splenomegalia asintomatica, durante studi familiari di un paziente che presenta i sintomi tipici della malattia, a causa dell’aggravarsi dell’emolisi in seguito ad un’infezione virale, o per la valutazione di una sospetta colelitiasi (presente nel 85% dei casi diagnosticati in età adulta). Quando è diagnosticata precocemente (nei bambini o nei giovani) i sintomi più comuni sono quelli inerenti all’ittero (spesso avente andamento a poussées, sempre moderato salvo il coesistere di un’epatopatia) e le coliche biliari subentranti: urine ipercromiche e feci ipercoliche, dolore addominale aspecifico.
Tenuto conto delle caratteristiche che la SE ha in comune con le altre anemie emolitiche, se ne deve fare una diagnosi differenziale, in particolare con quelle più comuni in Sicilia: la drepanocitosi ed il favismo.
Una delle complicazioni più gravi della sferocitosi è costituita dalle infezioni da parvovirus B-19, è stata infatti dimostrata l’induzione da parte di questo virus di crisi aplastiche in pazienti con SE.
CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA |
||
|
Donna |
Uomo |
Valori
normali |
11,5-16 g/dl |
12,5/17 g/dl |
Anemia
lieve |
Hb > 10 g/dl |
|
Anemia
moderata |
8 g/dl < Hb < 10 g/dl |
|
Anemia
grave |
Hb < 8 g/dl |
|
L’infezione da parvovirus può decorrere in forma asintomatica o manifestarsi come una sindrome simil-influenzale con febbre, mal di testa, brividi, moderata sintomatologia respiratoria e un rash maculopapulare sulla faccia, il tronco e le estremità.
All’esame del sangue sono evidenziabili un’anemia grave, con marcata diminuzione dei reticolociti, e alcuni leucociti immaturi. Importante è la ricerca di anticorpi IgM e IgG specifici per il parvovirus B-19 e, tramite PCR, l’isolamento del DNA virale nel siero.
In merito alle crisi aplastiche è necessario eseguire la diagnosi differenziale con le anemie megaloblastiche (da carenza di folati e vit. B12), in particolare durante la gravidanza, periodo in cui si ha un’aumentata richiesta di folati per lo sviluppo del feto.
Altre complicazioni riscontrate nella SE, oltre ai già citati calcoli biliari, sono le ulcerazioni alle gambe e le dermatiti; tali lesioni guariscono velocemente dopo la splenectomia.
RETICOLOCITI |
|
| Normali |
1,5 % |
| Sferocitosi |
10 % |
| Crisi
aplastiche |
0,3 % |
Occasionalmente si è riscontrata un’emopoiesi extramidollare, manifestatasi come massa unica o multipla, simulante un tumore mediastinico. Tale fenomeno è da ritenersi un processo compensatorio in molte malattie ematologiche oltre alla sferocitosi (ad esempio nella mielofibrosi e nella talassemia).
Accumulo di ferro è stato documentato in diversi pazienti con SE eterozigoti per l’human leukocyte antigen-linked hemocromatosis.
I livelli emoglobinici sono generalmente normali alla nascita ma diminuiscono bruscamente durante i successivi venti giorni, che conducono, in molti casi, ad una transitoria e severa anemia. Tale anemia è generalmente tanto severa da richiedere trasfusioni di sangue. L’aggravamento dell’anemia sembra debba essere messo in relazione con l’incapacità dei bambini di garantire un’appropriata risposta eritropoietica all’anemia stessa ed allo sviluppo della funzione filtrante della milza.
Un accurato monitoraggio dei bambini con SE durante i primi sei mesi di vita è importante per un’appropriata gestione clinica della malattia.
ANEMIE EMOLITICHE |
|||
Causa patogenetica |
Secondarie a cause |
||
Intrinseche |
Miste |
Estrinseche |
|
Alterazione della membrana eritrocitaria |
v
Sferocitosi/Ellissocitosi |
v
Emoglobinuria Parossistica Notturna |
|
Alterazione metabolica dell’eritrocito |
v
Deficit di piruvato-chinasi |
v
Deficit di G-6-PDH (Favismo ed Anemia emolitica da
farmaci) |
|
Alterazione dell’Hb |
v
Hb instabili |
v
HbS o Drepanocitosi, ecc. |
|
Anticorpi anti-eritrocito |
|
|
v v Malattie emolitiche alloimmuni e autoimmuni v v Malattie emolitiche da farmaci |
Frammentazione eritrocitaria |
|
|
v
Protesi valvolari v v Microangiopatie |
| Tab.3:
Patologie con cui fare una diagnosi
differenziale |
|||
All’esame Obiettivo si può notare un colorito itterico, ulcere alle gambe, splenomegalia (in questa malattia si osservano i gradi più elevati osservati nelle anemie emolitiche, generalmente il peso è compreso tra 500 e 1000gr ma può essere maggiore).
In caso di calcoli biliari si notano le feci acoliche e le urine ipercromiche.
Gli esami del sangue evidenziano segni sia comuni con le altre anemie emolitiche sia specifici della SE (vedi tabella).
| Elementi diagnostici delle anemie
emolitiche |
||
Comuni |
Specifici della SE |
|
| Segni
di emolisi |
Segni
di iperfunzione compensatoria dell’eritrone
(1) |
|
| v
Bilirubinemia non coniugata |
v
Reticolocitosi |
Sferocitosi
e macrocitosi |
| v
Sterco-urobilinogeno |
v
Iperplasia eritroblastica |
Emosiderosi |
| v
LDH (isoenzima 2) |
v
Turnover del Fe (>cleareance plasmatica del Fe,
sideremia³alla norma) |
Aumentata
fragilità osmotica |
| v
¯ Aptoglobinemia |
||
| v
¯ Vita media delle RBCs |
||
| (1):
Esprimono il compenso all’emolisi, non l’emolisi.
Scompaiono in caso di crisi aplastiche |
||
La fragilità osmotica, pur non essendo specifica, rappresenta il cardine diagnostico della malattia.
Poiché la membrana eritrocitaria non è distendibile ed è permeabile ai cationi, i globuli rossi risultano essere ottimi osmometri. Se vengono trattati con soluzione salina ipotonica, andranno incontro ad emolisi allorché raggiungeranno una forma sferica. Gli sferociti, non potendo aumentare il proprio volume, andranno incontro ad emolisi prima dei globuli rossi normali.
I test di valutazione della resistenza osmotica eritrocitaria sono diversi: tradizionalmente si utilizzava quello di Parpart in NaCl, oggi se ne hanno altri più sensibili (test di lisi in glicerolo acidificato, AGLT, e il Pink test.
In passato veniva usato il test dell’autoemolisi (consistente nel misurare l’emolisi spontanea di un campione di sangue incubato a 37 °C per 48 ore).
L’esame del sangue mostra un aumento di numero dei reticolociti (macrocitosi) e la presenza di globuli rossi di forma sferica (sferocitosi).
Alla mielobiopsia si nota l’iperplasia dell’eritrone con scomparsa del midollo giallo.
Focolai di emopoiesi extramidollare possono essere evidenziabili alla radiografia del torace.
Tutti i pazienti con disordini emolitici cronici dovrebbero ricevere integrazioni di acido folico. In aggiunta, i pazienti in crisi aplastiche da parvovirus o altre infezioni dovrebbero ricevere trasfusioni sino a quando tali crisi non si saranno risolte.
La splenectomia corregge l’anemia emolitica, ma la ridotta sopravvivenza dei globuli rossi potrebbe persistere in alcuni pazienti. La sferocitosi diventa meno pronunciata e la fragilità osmotica migliora. Le indicazioni alla splenectomia sono controverse. Nella letteratura di un tempo, la splenectomia era raccomandata virtualmente a tutti i pazienti con SE e splenomegalia, ma le basi per questa raccomandazione non sono state suffragate da prove convincenti. Un criterio inequivocabile include una severa e sintomatica anemia emolitica o le sue complicazioni, in particolare i calcoli biliari; una leggera anemia emolitica in associazione con calcoli biliari; e una storia di calcoli biliari nei familiari similmente affetti da SE.
La splenectomia non è raccomandata nei pazienti con leggera SE che non hanno una storia familiare di malattie alla colecisti perché questi pazienti tendono ad avere un decorso libero da complicazioni. A causa dell’alta prevalenza di calcoli biliari, tutti i pazienti con SE dovranno sottoporsi a periodici esami ecografici della colecisti.
Emopoiesi extramidollare
Il fallimento della splenectomia in un paziente con SE può essere dovuto alla presenza di una milza accessoria, che si verifica in 1/3 dei casi; ad un accidentale autotrapianto di tessuto splenico nella cavità peritoneale al tempodella splenectomia e manifestatosi diversi anni dopo (da 7 a 15) come selenosi; ad un altro disordine emolitico concomitante.
A causa dell’aumentata incidenza di infezioni dopo splenectomia eseguita in tenera età, quest’intervento non è raccomandato prima dei 3-5 anni. Una parziale splenectomia, in cui viene riportata una diminuzione dell’emolisi con il contemporaneo mantenimento della funzione fagocitica della milza, è raccomandata nei bambini, in particolare in quelli trasfusione-dipendenti con SE. Dopo la splenectomia, tutti i pazienti devono vaccinarsi contro pneumococchi, meningococchi e Haemophilus influenzae.
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Criteri di diagnosi alla visita clinica 31
Terapia, decorso e prognosi 55
Luca Zanoli