La chiesa di S. Croce sorge dove anticamente vi era il ghetto degli ebrei. Nel 1492, per ordine del re di Spagna, gli ebrei furono cacciati da Cagliari e la sinagoga fu trasformata in quella che oggi è la chiesa di S. Croce.

Nel 1565, l'Arcivescovo Mons. Parragues decise di chiamare in città la Compagnia di Gesù e fu loro concessa la chiesa di S. Croce. In principio fu sede dell' Arciconfraternita del Santo Monte che in seguito costruì un'altra chiesa nel terreno adiacente. La costruzione dell'edificio si fa risalire al 1661 ad opera della nobildonna donna Anna Brundo (dei marchesi di Villacidro), come si può notare dalla lapide posta a ricordo nella facciata.

La parte che doveva ospitare il Collegio, eseguita tra il 1725 e il 1773 dall' architetto A. F. De Vincenti non fu invece terminata a causa della soppressione dell' Ordine dei Gesuiti. La chiesa a questo punto passò allo Stato fino a che nel 1809 Vittorio Emanuele I la concesse all' Ordine dei Santi Maurizio e Lazzaro, dichiarandola Basilica Magistrale. Danneggiata dai bombardamenti del 1943, fu restaurata nel 1946, ma anche in epoche recenti ha subito dei rifacimenti che ne hanno alterato l'aspetto sia esterno che interno.

La chiesa si presenta ad una unica navata con tre cappelle per lato, senza transetto né cupola e il presbiterio poco profondo, secondo quelle che erano le esigenze della Compagnia. La facciata è suddivisa in due piani con due oculi simmetrici, con al centro lo stemma della Compagnia di Gesù. Nella parte inferiore si trova il portone di ingresso architravato e sormontato da un timpano spezzato curvilineo a dentelli, con al centro lo stemma dei marchesi di Villacidro e la lapide a ricordo della costruzione. All' interno la navata e le cappelle laterali si presentano voltate a botte e affrescate con motivi a finti cassettoni poligonali tutti realizzati dal pittore Ludovico Crespi. Le pareti della navata sono scandite da paraste rudentate con capitello composito, sormontate da una cornice fortemente aggettante che corre lungo tutto il perimetro, attraversando il presbiterio a catino, affrescato a finti cassettoni.

Sull'altare maggiore si trova un grande Crocifisso in legno policromo, raffigurante il Cristo morente con il capo chino sul petto, opera pregevole di scuola iberica.

Altre opere di notevole valore artistico si trovano nella sacrestia:

• Simulacro di S. Ignazio da Loiola;
• Gruppo scultoreo del XVIII sec., raffigurante la vergine assisa che porge un grappolo d' uva al bambino;
  Dipinti:
• Morte di S. Ignazio;
• Paesaggio con palmeto e navigli;
• Naufragio di fronte a una città bastionata;
• Interno d'ospedale;
• Ritratti di santi domenicani;
  tutte opere del pittore Giuseppe Deris attivo nel XVII sec.
• Il martirio di S. Antioco sulcitano attribuito ai pittori cagliaritani S. Scaleta e F. Massa.
  

La chiesa è oggi chiusa per importanti, nonchè interminabili, lavori di restauro.