Nel 296 a.C. venne fondata la colonia Sinuessa, situata a difesa dell'accesso costiero dalla Campania Felix al Latium adjectum. In un primo momento fu difficile trovare coloni disposti a vivere nella nuova città, viste le continue incursioni sannitiche. Dopo la sconfitta definitiva dei Sanniti, un altro nemico rese difficoltosa la vita di Sinuessa: nel 217 a.C. la cavalleria Numida di Annibale, assediò senza successo la colonia e saccheggiò tutto l'agro circostante provocando enormi danni. Infatti tra il 207 e il 191 a.C., essa rifiutò di fornire militari per la guerra ad Antioco di Siria, adducendo come motivazione la difesa dell'agro e quindi il recupero economico della contrada.

     L'importanza della città nel II sec. a.C., è provata dall'ampliamento delle mura e dalla ristrutturazione del foro nel 174 a.C. ad opera del censore Q. Fulvio Flacco. Questa importanza scaturiva dalla ricchezza della colonia, dovuta alla produzione vinicola e alle acque termali; i nomi Falerno e Acque Sinuessane, iniziarono a circolare a Roma e in tutto il territorio della repubblica. Nel 133 a.C. è teatro di una sanguinosa rivolta di schiavi, domata con l'esecuzione di 4000 rivoltosi.

     Il I sec. a.C. e il I sec. d.C. rappresentano l'apogeo di Sinuessa. La città divenne famosissima tra l'aristocrazia romana che vi costruì numerose ville, mentre, i più grandi poeti, decantano il suo Falerno come tra i vini più pregiati del mondo allora conosciuto. Nel 37 a.C. percorrendo l'Appia, che tagliava in due Sinuessa, vi si incontrarono Mecenate e Orazio con Virgilio, Plazio Tucca e L. Vario, impegnati nel portare la pace tra Ottaviano e Antonio. Nel 54 d.C. il potente liberto Claudio Narciso visita la città; nel 69 d.C. l'ex prefetto al pretorio di Nerone, Ofonio Tigellino è indotto al suicidio su ordine del nuovo imperatore Otone, nello stesso anno Vitellio si impadronisce delle rendite della colonia che dovevano essere notevoli visto che interessavano anche l'imperatore. L'economia sinuessana si avvantaggiò, nel 94 d.C. di un nuovo sbocco, il porto commerciale più grande del Tirreno meridionale, cioè, Puteoli (l'odierna Pozzuoli), con la costruzione della Via Domiziana che collegava le due città.

     Il II sec. d.C., in coincidenza con il massimo sviluppo economico dell'Impero Romano, rappresenta ancora un periodo di splendore per la città e difatti viene effettuata una nuova sistemazione del Foro e continua ad essere meta di riposo degli uomini illustri dell'impero. Tra il 161 e il 180 d.C. Rustico, il maestro dell'imperatore filosofo Marco Aurelio, soggiorna a Sinuessa. Il III sec.  a.C. rappresenta l'inizio del declino economico e sociale della città. Plotino, filosofo neoplatonico, tra il 260 e il 268, alloggia in una villa nei dintorni di Sinuessa appartenente a degli amici. Poche notizie si hanno per questo periodo che scompaiono del tutto per il secolo successivo.

     Alcune notizie del IV sec. d.C., ci vengono da fonti ecclesiastiche. Sotto la persecuzione dei cristiani di Diocleziano, tra il 303 ed il 309 d.C., vennero martirizzati il prefetto di Roma Cromario che vi si era rifugiato; il vescovo di Sinuessa San Secondino e quello di Sessa San Casto. In questo caso, le notizie sono poco affidabili data la mancanza assoluta di documenti episcopali della Diocesi di Sinuessa che certamente esistette ma della quale nulla ci è pervenuto. Sicuramente falso, è il presunto Concilio Sinuessano. La città dovette subire certamente il saccheggio dei Visigoti di Alarico nel 410 d.C.; dopo il sacco di Roma, questi scesero la penisola attraverso l'Appia e quindi era inevitabile l'impatto con Sinuessa. I resti archeologici mostrano un abbandono del sito a partire dalla fine del III secolo, mentre sono assenti del tutto per il IV sec.

Gytheum