Personaggi:

Callimaco
Ligurio
Messer Nicia
Siro
Lucrezia, moglie di Messer Nicia
Fra' Timoteo
Sostrata, madre di Lucrezia
Una donna

      La Mandragola fu composta, secondo studi approfonditi sull'argomento, nel gennaio-febbraio 1518 e rappresentata per la prima volta durante le rappresentazioni teatrali organizzate per le nozze di Lorenzo de' Medici (detto Lorenzino) con Margherita de La Tour d'Auvergne nel settembre dello stesso anno (le altre commedie furono il Falargho e la Nutrice o Pisana di Filippo Strozzi).
      La fortuna della Mandragola fu rapida e di grande importanza; le rappresentazioni più importanti avvennero nel 1520, durante il carnevale di Venezia del 1522 "allorché la prima recita fu sospesa per l'eccessivo affollamento del teatro, e sempre nella stessa città nel 1526". Alla fine del 1525 Machiavelli compose le Canzoni, per le rappresentazioni del Carnevale di Modena del 1526 patrocinate da Francesco Guicciardini . La prima metà del Cinquecento fu indubbiamente importante per la storia del teatro italiano; si abbandonarono finalmente le commedie scritte in latino, destinate esclusivamente alla lettura delle persone colte, e le rare rappresentazioni di commedie di Plauto insieme a quelle che avveniva sui sagrati delle chiese, per passare, prima di tutto con l'opera di Ludovico Ariosto, alla scrittura e rappresentazione di opere che, pur restando in qualche modo nel solco della tradizione classica e più recentemente della novellistica italiana (ad es. Boccaccio), rappresentavano la realtà contemporanea.
      Sul piano allegorico Messer Nicia potrebbe rappresentare il Soderini, che tra l'altro aveva una moglie bella e sterile, e il suo nome richiama alla mente Nicia, il bravo ma irresoluto copmandante delle truppe ateniesi durante la guerra del Peloponneso e il vano assedio della città di Siracusa; Lucrezia richiama alla mente, da parte sua, la virtuosa e fedele matrona romana.
      La mandragola è una commedia in prosa in cinque atti con una canzone iniziale quattro Canzoni che chiudono i primi quattro Atti, e un Prologo nel quale si narra agli spettatori la vicenda, ispirata alle novelle "VII-7, VIII-6 e III-6" del Decameron di Boccaccio: il giovane e ricco Callimaco torna da Parigi a Firenze attirato dalla fama della bellezza di Lucrezia, moglie fedele e devota la marito, più vecchio di lei, sciocco e pieno di sè. Per sedurre Lucrezia gli viene in aiuto Ligurio, un "astuto perdigiorno e profittatore", che nella fattispecie sfrutta la buonafede del credulone Messer Nicia e la sua voglia di avere un bambino. Nicia crede ormai che la moglie sia sterile, ma Ligurio gli dice di conoscere un bravo medico, molto celebre in Parigi, che potrebbe guarire la sterilità della moglie. Callimaco, fingendo di esaminare l'urina di Lucrezia, detta la cura che questa avrebbe dovuto seguire: bere una pozione di mandragola, efficace contro la sterilità ma dagli effetti mortali per chi avrebbe giaciuto con la donna la prima notte dopo aver bevuto la pozione. Per evitare il luttuoso evento i due suggeriscono a Messer Nicia di far giacere la moglie con uno sconosciuto; riescono a convincere Messer Nicia e Lucrezia, dopo molte resistenze e con l'aiuto di Sostrata (la madre della sposa) e del corrotto frate Timoteo, lautamente pagato; a questo scopo organizzano un rapimento durante la notte per le vie della città e ... rapiscono un giovane deforme e robusto sotto le cui spoglie si nasconde proprio Callimaco.
      Tutta la notte giace Callimaco con Lucrezia e al mattino le svela l'inganno e il suo grande amore per lei, e promettendole di sposarla, nel caso in cui Dio avesse voluto chiamare a sé il vecchio Nicia, le chiede di poter continuare ad amarla: Lucrezia allora, che aveva potuto provare quale differenza passasse fra il guacere col marito e il giacere con un giovane forte oltre che coraggioso, gli risponde: " Poiché la tua astuzia, la stupidità di mio marito, l'ingenuità di mia madre e la malizia del mio confessore mi hanno condotta a fare quello che mai avrei per me fatto, voglio credere che tutto questo derivi dalla volontà celeste, per cui io non ho il potere di rifiutare quello che il Cielo ha voluto: perciò ti prendo per signore, padrone e guida: sii tu mio padre, mio difensore, ogni mio bene; e quello che mio marito ha voluto per una sera, voglio che sia per sempre".
      Callimaco diventa compare di Messer Nicia proprio su consiglio di Lucrezia, e ciascuno ottiene quello che maggiormente desidera.